Lamiwudyna – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)
Lamiwudyna – lek działający przeciwwirusowo na wirusa HIV i HBV. Mechanizm działania lamiwudyny polega na jej przekształceniu do 5-trójfosforanu, który hamuje replikację wirusa, czyli blokuje jego powielanie. Wskazaniem do stosowaniu leku jest leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, zarówno z wyrównaną jak i niewyrównaną chorobą wątroby oraz zakażenia HIV z postępującym niedoborem odporności.
Lamiwudyna występuje w postaci tabletek i roztworu doustnego, który stosuje się u dzieci oraz osób, które nie mogą przyjmować tabletek. Lamiwudynę często podaje się w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi, które ograniczają ryzyko wystąpienia oporności oraz w celu szybkiego zahamowania replikacji wirusa. Dostępne są również leki złożone, składające się z połączenia lamiwudyny z zydowudyną lub abakawirem.
Możliwe działania niepożądane: zmęczenie, złe samopoczucie, ból głowy, ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka, zakażenia dróg oddechowych, zwiększenie aktywności prób wątrobowych, bóle i skurcze mięśniowe, wysypka, świąd.
Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10
Lamiwudyna – skuteczny lek przeciwwirusowy w leczeniu HIV i zapalenia wątroby typu B
Lamiwudyna to jedna z najważniejszych substancji czynnych w arsenale współczesnej medycyny przeciwwirusowej. Ten analog nukleozydu od lat stanowi fundament terapii dwóch poważnych zakażeń wirusowych: ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) oraz przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (WZW B). Wprowadzona do terapii w 1995 roku, lamiwudyna zrewolucjonizowała podejście do leczenia tych chorób, oferując pacjentom nową nadzieję na skuteczną kontrolę infekcji wirusowych. Mechanizm jej działania polega na precyzyjnym zakłócaniu procesu replikacji wirusów poprzez hamowanie kluczowego enzymu – odwrotnej transkryptazy. Dzięki swojemu unikalnemu profilowi bezpieczeństwa i możliwości stosowania zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi, lamiwudyna pozostaje istotnym elementem protokołów terapeutycznych na całym świecie. Choć w ostatnich latach pojawiły się nowsze alternatywy o wyższej barierze genetycznej oporności, lamiwudyna nadal odgrywa ważną rolę w leczeniu zakażeń wirusowych, szczególnie w sytuacjach, gdzie inne opcje terapeutyczne są niedostępne lub nieodpowiednie dla danego pacjenta.
Mechanizm działania i właściwości farmakologiczne
Lamiwudyna należy do grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), co oznacza, że jej działanie opiera się na naśladowaniu naturalnych składników genetycznych komórek. Po wniknięciu do organizmu, lamiwudyna ulega przekształceniu wewnątrzkomórkowo do aktywnej pochodnej 5′-trójfosforanu lamiwudyny przy udziale kinazy wirusa lub gospodarza. Ten aktywny metabolit staje się następnie „pułapką” dla replikującego się wirusa.
Główny mechanizm działania lamiwudyny polega na zablokowaniu budowy łańcucha wirusowego materiału genetycznego poprzez hamowanie odwrotnej transkryptazy wirusa. Gdy wirus próbuje przepisać swój materiał genetyczny, zamiast normalnego składnika DNA włącza lamiwudynę, co prowadzi do przedwczesnego zakończenia budowy łańcucha wirusowego RNA. Ten proces skutecznie hamuje replikację zarówno HIV-1 i HIV-2, jak i wirusa zapalenia wątroby typu B.
Lamiwudyna jest szybko wchłaniania z przewodu pokarmowego. Stężenie maksymalne lamiwudyny osiągane jest po około 1 godzinie po podaniu. Biodostępność leku wynosi 80-85%. Charakterystyczną cechą tego leku jest jego dobra penetracja do tkanek, w tym do ośrodkowego układu nerwowego i płynu mózgowo-rdzeniowego. Okres półtrwania lamiwudyny wynosi 5-7 godzin, a wydalanie leku odbywa się głównie z moczem w postaci niezmienionej poprzez układ aktywnego transportu kationów organicznych.
Zastosowania kliniczne
Leczenie zakażenia HIV
Pierwszym wskazaniem do stosowania lamiwudyny było zakażenie wirusem HIV. Lek został dopuszczony do stosowania w tym wskazaniu przez Food and Drug Administration (FDA) w 1995 roku. W terapii HIV lamiwudyna nigdy nie jest stosowana samodzielnie – zawsze w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi w ramach wysokoaktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART).
Najczęściej stosowane dawki to 300 mg na dobę (jako 150 mg dwa razy dziennie lub 300 mg raz dziennie) w leczeniu HIV u dorosłych i młodzieży. Popularnym połączeniem jest skojarzenie lamiwudyny z zydowudyną, dostępne jako preparat złożony, który upraszcza schemat przyjmowania leków i poprawia przestrzeganie zaleceń przez pacjentów.
W badaniach klinicznych, lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną powoduje zmniejszenie miana wirusa HIV-1 i zwiększenie liczby komórek CD4. Punkty końcowe badań klinicznych wskazują na znaczące zmniejszenie ryzyka postępu choroby i śmiertelności u pacjentów otrzymujących terapię zawierającą lamiwudynę.
Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B
W 1998 roku lamiwudyna została zatwierdzona do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. W tej indykacji lek może być stosowany zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej, w zależności od stadium choroby wątroby.
W leczeniu WZW B lamiwudyna stosowana jest w doustnej jednorazowej dawce 100 mg/dobę przez okres nie krótszy niż 12 miesięcy. Wyniki leczenia przewlekłych zapaleń wątroby typu B są podobne do uzyskiwanych terapią interferonem (np. do eliminacji antygenu e dochodzi u 17-33% leczonych). Ważną zaletą lamiwudyny w porównaniu z interferonem jest znacznie lepszy profil tolerancji oraz możliwość stosowania u pacjentów z niewydolnością wątroby.
Dawkowanie i sposób stosowania
Dawkowanie lamiwudyny różni się w zależności od wskazania do leczenia i stanu pacjenta:
W leczeniu zakażenia HIV:
- Dorośli i młodzież: 300 mg na dobę (150 mg dwa razy dziennie lub 300 mg raz dziennie)
- Dzieci: dawka jest dostosowywana do masy ciała (3-4 mg/kg masy ciała na dobę)
W leczeniu WZW B:
- Dorośli: 100 mg raz na dobę
- Dzieci powyżej 2. roku życia: dawka ustalana indywidualnie
U osób z zaburzeniami czynności nerek klirens lamiwudyny może obniżać się, dlatego konieczna jest modyfikacja dawkowania. Dawkę podtrzymującą podaje się raz dziennie; zależy ona od klirensu kreatyniny: 30–50 ml/min – 50 mg/d, 15–30 ml/min – 25 mg/d, 5–15 ml/min – 15 mg/d, <5 ml/min – 10 mg/d.
Lamiwudyna może być przyjmowana niezależnie od posiłków, co dodatkowo ułatwia jej stosowanie w codziennej praktyce.
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa lamiwudyny jest generalnie bardzo dobry, szczególnie w porównaniu z wcześniej stosowanymi lekami przeciwwirusowymi.
Najczęstsze działania niepożądane w leczeniu HIV obejmują:
- Zaburzenia układu nerwowego: bóle głowy, bezsenność
- Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka
- Objawy ogólne: zmęczenie, złe samopoczucie, gorączka
- Zaburzenia skórne: wysypka, łysienie
- Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bóle stawów i mięśni
W leczeniu WZW B działania niepożądane są rzadsze:
Podczas leczenia WZW B częstość występowania działań niepożądanych jest podobna jak u osób otrzymujących placebo. Prawdopodobny związek ze stosowaniem leku mogą mieć następujące działania niepożądane: zwiększenie aktywności ALT, zwiększenie aktywności CK.
Poważne działania niepożądane:
Podczas stosowania analogów nukleozydów obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, niekiedy zakończone zgonem. Jest to rzadkie, ale poważne powikłanie wymagające natychmiastowego przerwania leczenia.
U osób przyjmujących lamiwudynę mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne i zapalenie trzustki. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z obniżoną odpornością.
| Częstość występowania |
Działania niepożądane |
| Bardzo często (>10%) |
Bóle głowy, nudności, zmęczenie |
| Często (1-10%) |
Bezsenność, kaszel, wymioty, biegunka, wysypka |
| Niezbyt często (0,1-1%) |
Neutropenia, małopłytkowość, zwiększenie enzymów wątrobowych |
| Rzadko (<0,1%) |
Zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, kwasica mleczanowa |
Interakcje z innymi lekami
Lamiwudyna charakteryzuje się stosunkowo niewielką liczbą istotnych klinicznie interakcji lekowych, co jest kolejną jej zaletą w praktyce klinicznej.
Istotne interakcje:
Ko-trimoksazol (trimetoprym z sulfametoksazolem) zwiększa AUC lamiwudyny (zahamowanie aktywności OCT); lamiwudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę ko-trimoksazolu. W praktyce oznacza to, że jeśli pacjent nie ma zaburzenia czynności nerek, nie ma konieczności dostosowania dawkowania.
Leku tego nie można łączyć z emtrycytabiną, gancyklowirem i foskarnetem. Poza tym nie powinno się stosować tego leku równolegle z zalcytabiną, ze względu na zmniejszone działanie tej substancji.
Należy unikać podawania preparatu z dużymi dawkami ko-trimoksazolu stosowanymi w leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii (PCP) i toksoplazmozy.
Leczenie farmakologiczne HIV – szerszy kontekst
Współczesne leczenie zakażenia HIV opiera się na terapii skojarzonej, wykorzystującej leki z różnych grup farmakologicznych. Obok lamiwudyny, która należy do nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), w Polsce stosuje się również:
Inne NRTI:
- Zydowudyna (AZT) – często w skojarzeniu z lamiwudyną
- Emtrycytabina (FTC) – alternatywa dla lamiwudyny
- Tenofowir (TDF/TAF) – analog nukleotydowy o wysokiej skuteczności
- Abakawir (ABC) – dla pacjentów bez alelu HLA-B*5701
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI):
- Efawirenz (EFV)
- Rilpiwiryna (RPV)
- Dorawiryna (DOR)
Inhibitory proteazy (PI):
- Darunawir (DRV) + ritonawir lub kobicistat
- Atazanawir (ATV) + ritonawir
Inhibitory integrazy (INSTI):
- Dolutegrawir (DTG)
- Biktegrawir (BIC)
- Raltegrawir (RAL)
Obecnie preferowane są schematy oparte na inhibitorach integrazy lub nowoczesnych NNRTI w połączeniu z dwoma NRTI, najczęściej tenofowirem i emtrycytabiną lub lamiwudyną.
Leczenie farmakologiczne WZW B – nowoczesne opcje terapeutyczne
W leczeniu przewlekłego WZW B dostępne są obecnie bardziej skuteczne alternatywy dla lamiwudyny:
Preferowane leki pierwszego rzutu:
- Entekawir – analog guanozyny o wysokiej barierze oporności
- Tenofowir (dizoproksyl tenofowiru lub alafenamid tenofowiru) – analog nukleotydowy
Po 3 latach terapii entekawirem lub tenofowirem – lekami o najwyższym potencjale przeciwwirusowym – zahamowanie replikacji wirusa występuje u ponad 90% leczonych. Stosowanie tych leków wiąże się z bardzo niskim ryzykiem rozwoju lekooporności, która po 5 latach leczenia w przypadku tenofowiru wynosi 0%, a entekawiru zaledwie 1,2%.
Leki drugorzędowe:
- Lamiwudyna – obecnie zalecana głównie gdy nowsze leki są niedostępne
- Adefowir – rzadko stosowany ze względu na nefrotoksyczność
- Telbiwudyna – wycofywana z użycia
Interferon pegylowany:
- Stosowany u wyselekcjonowanych pacjentów
- Ograniczona skuteczność, liczne działania niepożądane
W wielu krajach europejskich nie rekomenduje się obecnie lamiwudyny i adefowiru w standardowej terapii przewlekłego WZW B, ze względu na wysokie ryzyko rozwoju oporności.
Problem lekooporności
Jednym z głównych ograniczeń lamiwudyny jest stosunkowo wysokie ryzyko rozwoju oporności wirusowej, szczególnie w monoterapii WZW B.
Po około 8-9 miesiącach terapii pojawić się mogą mutanty wirusa w regionie YMDD genu kodującego polimerazę DNA. Długotrwałe podawanie lamiwudyny powoduje powstawanie mutacji wirusowych, a tym samym lekooporności. Mutacja dotyczy wysoce konserwatywnego motywu YMDD odwrotnej transkryptazy.
Ryzyko rozwoju lekooporności w przypadku lamiwudyny wynosi 70% po 5 latach terapii, co znacznie ogranicza jej przydatność w długoterminowym leczeniu WZW B.
Badania naukowe udowodniły, że lek ten powoduje wystąpienie oporności (wywołuje mutację wirusa HBV) u 30% leczonych już po roku stosowania, a po 5 latach – aż u 80%.
Zastosowanie u szczególnych grup pacjentów
Ciąża i karmienie piersią:
Lamiwudyna może być stosowana w czasie ciąży, jeśli jest to klinicznie uzasadnione. Z dostępnych danych wynika, że stosowanie lamiwudyny w okresie ciąży nie powoduje wad rozwojowych.
Lamiwudyna przenika do mleka kobiecego, osiągając u karmionego dziecka niewielkie stężenia, które nie powinny wywoływać działań niepożądanych. Stosowanie lamiwudyny w okresie laktacji przez kobiety zakażone HBV jest dozwolone. Ze względów bezpieczeństwa nie zaleca się karmienia piersią kobietom zakażonym wirusem HIV.
Dzieci:
- W leczeniu HIV: dozwolone od 3 miesięcy życia
- W leczeniu WZW B: dozwolone od 2 roku życia
- Dawkowanie dostosowane do masy ciała
Osoby starsze:
- Konieczna ostrożność ze względu na możliwe pogorszenie funkcji nerek
- Regularne monitorowanie funkcji nerek
Niewydolność nerek:
- Konieczna redukcja dawki proporcjonalnie do stopnia niewydolności
- U pacjentów dializowanych lek może być częściowo usuwany podczas dializ
Monitorowanie podczas leczenia
Pacjenci otrzymujący lamiwudynę wymagają regularnego monitorowania:
- Morfologia krwi – kontrola parametrów hematologicznych (co 3-6 miesięcy)
- Funkcja wątroby – oznaczanie ALT, AST, bilirubiny (co 3 miesięcy)
- Funkcja nerek – oznaczanie kreatyniny, klirensu kreatyniny
- Wirusologia – oznaczanie ładunku wirusowego HIV/HBV (co 3-6 miesięcy)
- Immunologia – liczba limfocytów CD4+ w HIV (co 3-6 miesięcy)
Po zakończeniu leczenia konieczne jest obserwowanie parametrów klinicznych, wykonywanie badań wirusologicznych i serologicznych, a także monitorowanie czynności wątroby i nerek.
Czy lamiwudyna może być stosowana samodzielnie?
W leczeniu zakażenia HIV lek nie jest zalecany do stosowania w monoterapii. W przypadku WZW B możliwe jest stosowanie w monoterapii, ale obecnie preferuje się nowsze leki o wyższej skuteczności i niższym ryzyku oporności.
Jak długo należy stosować lamiwudynę?
W leczeniu HIV lamiwudyna stosowana jest przez całe życie jako część terapii skojarzonej. W WZW B lek stosuje się przez okres nie krótszy niż 12 miesięcy, ale często leczenie trwa znacznie dłużej, czasem przez wiele lat.
Czy można pić alkohol podczas leczenia lamiwudyną?
Bezpośrednie interakcje między lamiwudyną a alkoholem nie są opisane, jednak spożywanie alkoholu nie jest zalecane, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby. Alkohol może dodatkowo obciążać wątrobę i wpływać na skuteczność leczenia.
Czy lamiwudyna wpływa na prowadzenie pojazdów?
Lek Lamivudine Mylan może wywoływać uczucie zmęczenia, które może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność, szczególnie na początku leczenia.
Co robić w przypadku pominięcia dawki?
Jeśli pacjent zapomni przyjąć dawkę, powinien ją przyjąć jak najszybciej po przypomnieniu sobie, chyba że zbliża się czas przyjęcia kolejnej dawki. W takim przypadku należy pominąć zapomnianą dawkę i kontynuować normalny schemat. Nie należy podwajać dawki.
Czy lamiwudyna może powodować problemy z nerkami?
Lamiwudyna jest wydalana głównie przez nerki, ale sama z siebie rzadko powoduje problemy nerkowe. Jednak u pacjentów z już istniejącymi problemami nerek konieczna jest redukcja dawki i regularne monitorowanie funkcji nerek.
Kiedy należy przerwać leczenie lamiwudyną?
Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku wystąpienia szybkiego zwiększenia aktywności aminotransferaz, postępującej hepatomegalii albo kwasicy metabolicznej lub mleczanowej o nieznanej etiologii. Decyzję o przerwaniu leczenia zawsze podejmuje lekarz.
Czy są dostępne nowsze alternatywy dla lamiwudyny?
Tak, szczególnie w leczeniu WZW B dostępne są nowsze leki takie jak entekawir i tenofowir, które charakteryzują się wyższą skutecznością i niższym ryzykiem rozwoju oporności. W leczeniu HIV lamiwudyna może być zastąpiona emtrycytabiną w nowoczesnych schematach terapeutycznych.
Czy lamiwudyna jest bezpieczna w ciąży?
Lamiwudyna może być stosowana w czasie ciąży, jeśli jest to klinicznie uzasadnione. Jest ona kategorii B lub C w zależności od wskazania, co oznacza akceptowalne ryzyko w ciąży przy odpowiednim nadzorze medycznym.
Czy można szczepić się podczas leczenia lamiwudyną?
Nie ma przeciwwskazań do szczepień podczas leczenia lamiwudyną. Jednak u pacjentów z HIV odpowiedź na szczepienia może być osłabiona ze względu na stan układu immunologicznego. Należy unikać szczepionek żywych u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
Bibliografia
- Quercia R, Perno CF, Koteff J, Moore K, McCoig C, St Clair M, Kuritzkes D. Twenty-Five Years of Lamivudine: Current and Future Use for the Treatment of HIV-1 Infection. J Acquir Immune Defic Syndr. 2018;78(2):125-135. DOI: 10.1097/QAI.0000000000001660 PMID: 29474268
- Lai CL, Chien RN, Leung NW, Chang TT, Guan R, Tai DI, Ng KY, Wu PC, Dent JC, Barber J, Stephenson SL, Gray DF; Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. N Engl J Med. 1998;339(2):61-68. DOI: 10.1056/NEJM199807093390201 PMID: 9654535