Kwas glutaminowy – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)
Kwas glutaminowy – aminokwas endogenny, znany również pod nazwą glutaminian. W organizmie pełni funkcje metaboliczne m.in. bierze udział w syntezie białek, metabolizmie energetycznym i wiązaniu amoniaku. Ponadto jest najważniejszym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w układzie nerwowym. W farmacji występuje głównie w mieszankach stosowanych do żywienia pozajelitowego, dietetycznych środkach przeznaczenia żywieniowego stosowanych np. w fenyloketonurii (PKU) i hiperfenyloalaninemii (HPA) oraz suplementach diety na stawy, włosy, skórę i paznokcie.
Kwas glutaminowy dostępny jest w połączeniu z innymi substancjami głównie w postaci roztworu do infuzji, płynu, granulatu, saszetek oraz proszku.
Możliwe działania niepożądane: Kwas glutaminowy stosowany zgodnie z zaleceniami nie powoduje zwykle skutków ubocznych.
Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10
Kwas glutaminowy – kluczowy neuroprzekaźnik i aminokwas w organizmie
Kwas glutaminowy, określany także jako glutaminian, stanowi jeden z najbardziej fascynujących związków w biochemii ludzkiego organizmu. Jest to endogenny aminokwas, który nie tylko buduje białka niezbędne do funkcjonowania naszego ciała, ale przede wszystkim pełni rolę głównego neuroprzekaźnika pobudzającego w ośrodkowym układzie nerwowym. Wykorzystywany jest przez niemal połowę wszystkich synaps w mózgu, co czyni go fundamentalnym elementem przekazywania informacji między neuronami. Odpowiada za kluczowe procesy poznawcze – uczenie się, zapamiętywanie oraz tworzenie śladów pamięciowych. Jednocześnie prawidłowe funkcjonowanie układu glutaminergicznego wymaga precyzyjnej równowagi, gdyż zarówno niedobór, jak i nadmiar tego związku może prowadzić do poważnych konsekwencji zdrowotnych, w tym chorób neurodegeneracyjnych i zaburzeń psychicznych.
Charakterystyka chemiczna i biosynteza
Kwas glutaminowy to organiczny związek chemiczny z grupy aminokwasów o charakterze kwasowym. Z chemicznego punktu widzenia jest to pięciowęglowy, dikarboksylowy aminokwas, który w swojej strukturze zawiera zarówno grupę karboksylową, jak i aminową, ustawione przy jednym atomie węgla. W warunkach fizjologicznych występuje głównie w formie anionu – glutaminianu, stąd oba terminy są często stosowane zamiennie w literaturze medycznej.
Jako aminokwas endogenny, kwas glutaminowy może być syntetyzowany przez organizm człowieka na różnych drogach biochemicznych. Główne szlaki syntezy obejmują reakcję alfa-ketoglutaranu z glutaminą przy udziale dehydrogenazy glutaminianowej w obecności zredukowanej formy fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego. Alternatywnie, glutaminian powstaje w procesie transaminacji, podczas którego alfa-ketoglutaran pobiera grupę aminową z dowolnego aminokwasu przy udziale aminotransferazy glutaminianowej. Trzecim istotnym szlakiem jest hydroliza glutaminy zachodząca pod wpływem działania glutaminazy. W procesie syntezy glutaminianu istotną rolę odgrywa cynk jako kofaktor reakcji enzymatycznych.
Funkcje fizjologiczne w organizmie
Kwas glutaminowy odgrywa wielorakie role w funkcjonowaniu ludzkiego organizmu. Poza funkcją strukturalną jako składnik białek, uczestniczy w utrzymaniu równowagi kwasowo-zasadowej, wspiera funkcje odpornościowe oraz poprawia czynność układu pokarmowego. Ma kluczowe znaczenie dla metabolizmu azotu, transportu wody oraz syntezy związków wysokoenergetycznych i kwasów nukleinowych. Jest również prekursorem glutaminy oraz kwasu gamma-aminomasłowego – głównego neuroprzekaźnika hamującego w ośrodkowym układzie nerwowym.
W kontekście funkcji poznawczych, glutaminian jest niezbędny do prawidłowego zapamiętywania, szybszego uczenia się oraz odtwarzania informacji. Stymuluje syntezę białek mięśniowych i zmniejsza uczucie zmęczenia. Uczestniczy w metabolizmie cukrów i tłuszczów, co ma znaczenie dla procesów energetycznych w komórkach. Jest również niezbędny do syntezy glutationu – silnego przeciwutleniacza chroniącego komórki przed stresem oksydacyjnym.
Przekaźnictwo neuroprzekaźnikowe i receptory
Układ glutaminianergiczny stanowi najbardziej rozległy system neurotransmisyjny w ośrodkowym układzie nerwowym człowieka. Glutaminian, jako główny neuroprzekaźnik pobudzający, jest wykorzystywany przez prawie połowę wszystkich synaps w mózgu. Za jego pośrednictwem przekazywane są bodźce wzrokowe, słuchowe i czuciowe, co czyni go fundamentalnym dla percepcji i przetwarzania informacji sensorycznych.
W neuronach glutaminergicznych glutaminian jest magazynowany w pęcherzykach synaptycznych przy pomocy transportera vGluT. Do jego uwolnienia do przestrzeni synaptycznej dochodzi na skutek depolaryzacji neuronu. Po uwolnieniu glutaminian oddziałuje na specyficzne receptory, które dzielą się na dwie główne kategorie:
Receptory jonotropowe
Do tej grupy należą receptory NMDA, AMPA oraz kainianowe. Receptory NMDA charakteryzują się szczególnie złożonym mechanizmem działania – ich aktywacja wymaga nie tylko związania glutaminianu, ale także obecności glicyny lub seryny oraz depolaryzacji błony komórkowej, która usuwa blokadę jonów magnezu. Po aktywacji umożliwiają one napływ jonów wapnia do wnętrza komórki, co ma kluczowe znaczenie dla procesów plastyczności synaptycznej, długotrwałego wzmocnienia synaptycznego oraz tworzenia śladów pamięciowych. Receptory AMPA odpowiadają za szybką transmisję synaptyczną, natomiast receptory kainianowe, choć najmniej poznane, występują w hipokampie i korze mózgowej.
Receptory metabotropowe
Receptory metabotropowe (mGluR) są sprzężone z białkami G i modulują aktywność komórkową poprzez mechanizmy wtórnych przekaźników. Wyróżnia się trzy grupy tych receptorów, które różnią się lokalizacją oraz funkcjami. Aktywacja receptorów grup II i III hamuje uwalnianie glutaminianu, co stanowi naturalny mechanizm ochronny przed nadmiernym pobudzeniem neuronalnym. Związki będące agonistami tych receptorów znajdują zastosowanie w medycynie do hamowania cytotoksyczności wywołanej nadmiernym stężeniem glutaminianu.
Rola w procesach poznawczych i pamięci
Glutaminian odgrywa kluczową rolę w regulacji funkcji poznawczych, szczególnie w procesach uczenia się i konsolidacji pamięci. Odpowiednie stężenie kwasu glutaminowego pozwala na tworzenie wspomnień i nadawanie im emocjonalnego znaczenia. Jest fundamentalny dla neuroplastyczności – zdolności układu nerwowego do tworzenia nowych połączeń synaptycznych, dzięki czemu możliwe jest nabywanie nowych umiejętności, uczenie się i dostosowywanie się do zmieniającego się otoczenia.
Mechanizm długotrwałego wzmocnienia synaptycznego, który jest podstawą procesów pamięciowych, jest w dużej mierze uzależniony od prawidłowego funkcjonowania receptorów NMDA dla glutaminianu. Aktywacja tych receptorów prowadzi do zmian w wydajności przekazywania sygnałów między neuronami, co stanowi biologiczny substrat uczenia się i pamięci. Najnowsze badania z Uniwersytetu Columbia wykazały, że mechanizm wiązania glutaminianu z receptorami jest bardziej złożony niż wcześniej sądzono – cząsteczki glutaminianu wiążą się stopniowo z podjednostkami receptora, tworząc wielomolekularny kompleks, co może mieć istotne znaczenie dla opracowywania nowych strategii terapeutycznych.
Źródła pokarmowe
Kwas glutaminowy występuje naturalnie w wielu produktach spożywczych, będąc składnikiem białek pochodzenia zwierzęcego i roślinnego. Do najlepszych źródeł należą mięso, drób, ryby (szczególnie dorsz i łosoś), jaja oraz produkty mleczne, w tym parmezan, który charakteryzuje się szczególnie wysoką zawartością tego aminokwasu. Wśród produktów roślinnych bogactwo glutaminianu znajdziemy w grzybach, warzywach takich jak pomidory, szpinak, zielony groszek, kukurydza i cebula, oraz w produktach fermentowanych – sosie sojowym i sosie rybnym.
Charakterystyczny smak, jaki nadaje kwas glutaminowy potrawom, został określony przez japońskich badaczy mianem „umami” i uznany za piąty podstawowy smak obok słodkiego, kwaśnego, słonego i gorzkiego. Ten mięsno-grzybowy aromat jest szczególnie wyraźny w kuchni azjatyckiej i śródziemnomorskiej. Warto zaznaczyć, że gluten – główne białko pszenicy – zawiera od trzydziestu do trzydziestu pięciu procent kwasu glutaminowego.
Glutaminian sodu jako dodatek do żywności
Sól sodowa kwasu glutaminowego, oznaczana symbolem E621, jest powszechnie stosowana w przemyśle spożywczym jako wzmacniacz smaku i zapachu. Glutaminian sodu jest jedną z najpopularniejszych substancji chemicznych używanych w produkcji żywności, znajdując się w gotowych mieszankach przyprawowych, zupach i sosach w proszku, żywności przetworzonej oraz przekąskach.
Bezpieczeństwo stosowania glutaminianu sodu wzbudza pewne kontrowersje. Oficjalnie nie jest uznawany za substancję szkodliwą w Unii Europejskiej, jednak badania wykazały, że spożycie w dużych ilościach może wywoływać zespół objawów nazwany „syndromem chińskiej kuchni”, obejmujący zawroty głowy, osłabienie, palpitacje serca, nadmierną potliwość oraz uczucie niepokoju. U osób szczególnie wrażliwych mogą pojawić się także wysypki skórne i zaburzenia oddychania. Kluczowy w negatywnym oddziaływaniu jest przede wszystkim nadmiar – umiarkowane spożycie glutaminianu sodu nie stanowi zagrożenia dla zdrowia.
Należy podkreślić, że anionowa forma glutaminy nie przekracza bariery krew-mózg, dlatego glutamina zawarta w pożywieniu nie wpływa bezpośrednio na funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego. W mleku kobiecym zawartość kwasu glutaminowego jest nawet dziesięciokrotnie wyższa niż w mleku krowim, co świadczy o jego naturalnej obecności w diecie człowieka od najmłodszych lat życia.
Znaczenie w stanach patologicznych
Choroba Alzheimera
Zaburzenia przekaźnictwa glutaminianergicznego odgrywają istotną rolę w patofizjologii choroby Alzheimera. Nadmierne stężenie kwasu glutaminowego w ośrodkowym układzie nerwowym prowadzi do neurotoksyczności i uszkodzenia komórek nerwowych poprzez mechanizm ekscytotoksyczności. Patologicznie podwyższony poziom glutaminianu wywołuje nadmierną aktywację receptorów NMDA, co prowadzi do niekontrolowanego napływu jonów wapnia do wnętrza neuronów i w konsekwencji do ich śmierci. Proces ten uczestniczy w tworzeniu się uszkodzeń obszarów mózgu, prowadząc do postępujących zaburzeń funkcji poznawczych charakterystycznych dla tej choroby.
Zaburzenia afektywne
Układ glutaminergiczny odgrywa znaczącą rolę w patogenezie zaburzeń afektywnych, w tym depresji i choroby afektywnej dwubiegunowej. Istnieje hipoteza genezy tych schorzeń związana z zaburzeniami aktywności glutaminianu, poparta zarówno badaniami klinicznymi, jak i neuropatologicznymi. Wskazują one na niedoczynność przekazywania sygnałów glutaminergicznych przez receptory NMDA w zaburzeniach depresyjnych. Odkrycia te otworzyły nowy kierunek w poszukiwaniach terapeutycznych, sugerując możliwość opracowania leków modulujących układ glutaminianergiczny jako alternatywy dla konwencjonalnej terapii przeciwdepresyjnej.
Schizofrenia
Hipoteza glutaminianowa schizofrenii zakłada, że u podłoża objawów tego zaburzenia leży nieprawidłowe neuroprzekaźnictwo glutaminianergiczne, szczególnie niedostateczne funkcjonowanie receptorów NMDA. Teoria ta wyjaśnia powstawanie objawów pozytywnych, negatywnych, poznawczych i afektywnych schizofrenii poprzez zaburzenia w szlakach glutaminianergicznych korowo-pniowych, korowo-prążkowiowych, wzgórzowo-korowych, korowo-wzgórzowych i korowo-korowych. Obserwacje kliniczne psychoz po podaniu antagonistów receptora NMDA, takich jak ketamina czy fencyklidyna, dostarczają dodatkowych dowodów na rolę układu glutaminergicznego w patogenezie schizofrenii.
Padaczka
W mechanizmie powstawania napadów padaczkowych kwas glutaminowy odgrywa rolę czynnika prokonwulsyjnego. Zwiększona aktywność neuroprzekaźników pobudzających, w tym kwasu glutaminowego i kwasu asparaginowego, powoduje niekontrolowane rozprzestrzenianie się wyładowań padaczkowych. Najważniejszym mechanizmem naturalnej ochrony przed rozprzestrzenianiem się wyładowania jest aktywność kwasu gamma-aminomasłowego, który poprzez otwarcie kanałów potasowych i chlorkowych w komórce nerwowej blokuje dalszą propagację pobudzenia. Homeostaza między układem glutaminergicznym a GABAergicznym jest zatem kluczowa dla zapobiegania napadom padaczkowym.
Leczenie farmakologiczne zaburzeń związanych z glutaminianem
Zaburzenia równowagi układu glutaminergicznego stanowią cel terapeutyczny w wielu schorzeniach neurologicznych i psychiatrycznych. Farmakoterapia opiera się na modulacji przekaźnictwa glutaminianergicznego poprzez różne mechanizmy działania.
Memantyna
Memantyna jest niekompetycyjnym antagonistą receptora NMDA o umiarkowanym powinowactwie receptorowym i szybkiej napięciowo-zależnej kinetyce. Mechanizm jej działania polega na blokowaniu efektów patologicznie zwiększonego stężenia glutaminianu poprzez wiązanie się w obrębie kanałów jonowych receptorów NMDA. Kluczową właściwością memantyny jest jej zdolność do selektywnego blokowania nadmiernej, patologicznej aktywacji receptorów przy jednoczesnym zachowaniu możliwości fizjologicznego przekaźnictwa synaptycznego niezbędnego dla procesów uczenia się i zapamiętywania.
Memantyna jest zarejestrowana do leczenia choroby Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z inhibitorami acetylocholinesterazy. Badania kliniczne wykazały jej korzystny wpływ na funkcje poznawcze, czynności życia codziennego oraz zaburzenia zachowania. Lek stosuje się w postaci tabletek lub roztworu doustnego w dawce docelowej dwudziestu miligramów na dobę, rozpoczynając od dawki wprowadzającej pięciu miligramów. Standardowa terapia obejmuje stopniowe zwiększanie dawki co tydzień. Memantyna charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa – najczęściej zgłaszane działania niepożądane to zawroty głowy, bóle głowy, zaparcia oraz senność, które zazwyczaj mają nasilenie łagodne do umiarkowanego.
Riluzol
Riluzol jest lekiem stosowanym głównie w leczeniu stwardnienia zanikowego bocznego, jednak jego mechanizm działania związany z modulacją układu glutaminergicznego znalazł zastosowanie także w innych wskazaniach. Riluzol hamuje uwalnianie glutaminianu z neuronów, inaktywuje zależne od napięcia kanały sodowe i zakłóca wewnątrzkomórkowe procesy następujące po związaniu przekaźnika z receptorami aminokwasów pobudzających. Badania kliniczne wykazały, że riluzol może działać przeciwdepresyjnie u pacjentów z depresją lekooporną poprzez hamowanie przekaźnictwa glutaminergicznego. Lek ten jest przedmiotem intensywnych badań jako potencjalny środek w leczeniu zaburzeń afektywnych oraz zaburzeń lękowych.
Leki przeciwpadaczkowe
W leczeniu padaczki stosuje się szereg leków, które modulują równowagę między układem glutaminergicznym a GABAergicznym. Do podstawowych leków przeciwpadaczkowych należą karbamazepina i kwas walproinowy wraz z jego solami. Karbamazepina działa poprzez blokowanie kanałów sodowych, zmniejszając w ten sposób nadpobudliwość neuronalną. Kwas walproinowy wykazuje wielokierunkowy mechanizm działania, w tym zwiększenie aktywności układu GABAergicznego oraz modulację przekaźnictwa glutaminergicznego. Nowsze leki przeciwpadaczkowe, takie jak lamotrygina, również wpływają na równowagę neurotransmiterów, wykazując dodatkowo właściwości normotymiczne, co czyni je użytecznymi w leczeniu współwystępujących zaburzeń nastroju.
Leki przeciwdepresyjne
W leczeniu zaburzeń depresyjnych, szczególnie u pacjentów z współwystępującą padaczką, preferuje się leki z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny. Do leków pierwszego wyboru należą escitalopram, sertralina oraz citalopram, które charakteryzują się korzystnym profilem bezpieczeństwa i rzadko obniżają próg drgawkowy. U pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi współwystępującymi z innymi schorzeniami neurologicznymi stosuje się także inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, takie jak duloksetyna i wenlafaksyna, które wykazują podwójny mechanizm działania na układy neuroprzekaźnikowe.
Czy kwas glutaminowy jest tym samym co glutamina?
Nie, choć nazwy są podobne, są to dwa różne związki chemiczne. Kwas glutaminowy to aminokwas o charakterze kwasowym posiadający dwie grupy karboksylowe, podczas gdy glutamina zawiera jedną grupę karboksylową i jedną grupę amidową. Kwas glutaminowy może powstawać z glutaminy w procesie hydrolizy katalizowanej przez glutaminazę. Oba związki pełnią różne, choć powiązane ze sobą funkcje w organizmie.
Czy nadmiar kwasu glutaminowego w diecie jest szkodliwy?
Nadmiar glutaminianu sodu spożywanego z żywnością może u niektórych osób wywoływać objawy nazywane „syndromem chińskiej kuchni”, obejmujące zawroty głowy, palpitacje serca, uczucie niepokoju oraz pieczenie w klatce piersiowej. Jednak kwas glutaminowy zawarty naturalnie w produktach spożywczych oraz jego sól sodowa stosowana w umiarkowanych ilościach są uznawane za bezpieczne. Warto zaznaczyć, że glutaminian spożyty z pożywienia nie przekracza bariery krew-mózg, więc nie wpływa bezpośrednio na funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego.
Czy suplementacja kwasem glutaminowym poprawia pamięć u osób zdrowych?
Nie ma przekonujących dowodów naukowych na to, że suplementacja kwasem glutaminowym poprawia funkcje poznawcze u osób zdrowych. Leki modulujące układ glutaminergiczny, takie jak memantyna, działają jedynie u osób z chorobami neurodegeneracyjnymi, nie przynoszą natomiast korzyści osobom bez zaburzeń neurologicznych. Organizm zdrowego człowieka samodzielnie wytwarza odpowiednie ilości kwasu glutaminowego, a jego nadmiar może być nawet szkodliwy dla neuronów.
Jakie są objawy niedoboru kwasu glutaminowego?
Ze względu na to, że kwas glutaminowy jest aminokwasem endogennym, rzeczywisty niedobór zdarza się rzadko. Jednak zaburzenia funkcjonowania układu glutaminergicznego mogą manifestować się problemami z pamięcią, trudnościami w uczeniu się, zaburzeniami koncentracji oraz zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób związanych z funkcjami poznawczymi. Niedobór aktywności glutaminianergicznej jest także łączony z objawami niektórych zaburzeń psychicznych, w tym schizofrenii.
Czy kwas glutaminowy ma znaczenie w leczeniu depresji?
Tak, układ glutaminergiczny odgrywa istotną rolę w patofizjologii depresji i staje się obiecującym celem terapeutycznym. Leki modulujące przekaźnictwo glutaminergiczne, takie jak riluzol czy ketamina, wykazują działanie przeciwdepresyjne, szczególnie w przypadkach depresji lekoopornej. Badania nad antagonistami receptorów NMDA oraz modulatorami receptorów metabotropowych glutaminianu mogą w przyszłości doprowadzić do opracowania nowych, skuteczniejszych terapii przeciwdepresyjnych o odmiennym mechanizmie działania niż konwencjonalne leki.
Jak kwas glutaminowy wpływa na chorobę Alzheimera?
W chorobie Alzheimera obserwuje się patologicznie podwyższone stężenie kwasu glutaminowego w ośrodkowym układzie nerwowym, co prowadzi do zjawiska ekscytotoksyczności – nadmiernej aktywacji receptorów NMDA i w konsekwencji do śmierci neuronów. Dlatego w leczeniu tej choroby stosuje się memantynę, która blokuje nadmierną aktywację receptorów NMDA, chroniąc neurony przed uszkodzeniem, jednocześnie nie zakłócając fizjologicznego przekaźnictwa niezbędnego dla funkcji poznawczych.
Czy chorzy na padaczkę mogą bezpiecznie przyjmować leki przeciwdepresyjne?
Tak, ale wymaga to ostrożnego doboru preparatów. U pacjentów z padaczką preferuje się leki przeciwdepresyjne, które nie obniżają progu drgawkowego, takie jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny – escitalopram, sertralina czy citalopram. Należy unikać leków wysoce epileptogennych, takich jak bupropion, amitryptylina czy klomipramina. Każda terapia przeciwdepresyjna u osoby z padaczką powinna być prowadzona pod ścisłym nadzorem lekarskim z regularnym monitorowaniem częstości napadów.
Jakie jest znaczenie równowagi między glutaminianem a GABA?
Równowaga między pobudzającym działaniem glutaminianu a hamującym działaniem kwasu gamma-aminomasłowego jest fundamentalna dla prawidłowego funkcjonowania układu nerwowego. Gdy stężenia obu neuroprzekaźników są zrównoważone, obserwuje się zjawisko homeostazy i prawidłową pracę mózgu. Zaburzenie tej równowagi w kierunku nadmiernej aktywności glutaminergicznej może prowadzić do napadów padaczkowych, uszkodzenia neuronów oraz zaburzeń poznawczych. Z kolei względny niedobór aktywności glutaminianergicznej w stosunku do GABAergicznej może manifestować się objawami depresyjnymi i zaburzeniami poznawczymi.
Bibliografia
- Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT, Graham SM, McDonald S, Gergel I; Memantine Study Group. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;291(3):317-324. DOI: 10.1001/jama.291.3.317 PMID: 14734594
- Zarate CA Jr, Quiroz JA, Singh JB, Denicoff KD, De Jesus G, Luckenbaugh DA, Charney DS, Manji HK. Rapid enhancement of glutamatergic neurotransmission in bipolar depression following treatment with riluzole. Neuropsychopharmacology. 2010;35(4):834-846. DOI: 10.1038/npp.2009.191 PMID: 19956089
