Leki zawierające ketokonazol

Ketokonazol – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Ketokonazol – lek o działaniu przeciwgrzybiczym. Mechanizm działania ketokonazolu polega na zwiększaniu przepuszczalności błony komórkowej, zahamowaniu jej wzrostu, co w konsekwencji powoduje obumarcie grzyba. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie grzybic układowych, powierzchniowych skóry (m.in. drożdżyca, grzybica tułowia, pachwin, grzybica rąk, stóp, łupież pstry), grzybic błon śluzowych oraz skóry głowy i paznokci. 

Ketokonazol dostępny jest w postaci kremu, szamponu leczniczego i tabletek (niedostępne w obrocie). Lek stosuje się na chorobowo zmienione miejsca raz lub dwa razy na dobę. Czas leczenia ketokonazolem może się różnić w zależności od miejsca i ciężkości zakażenia, ale zazwyczaj trwa od 2 do 4 tygodni. Leczenie należy kontynuować jeszcze przez kilka dni po ustąpieniu objawów. 

Możliwe działania niepożądane: występują rzadko. Po zastosowaniu na skórę, w miejscu podania, może pojawić się pieczenie skóry, rumień, stan zapalny, wysypka, łuszczenie skóry, świąd. 

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Ketokonazol – przewodnik po przeciwgrzybiczej substancji czynnej

Ketokonazol to syntetyczny lek przeciwgrzybiczy z grupy pochodnych imidazolu, który przez dziesięciolecia odgrywał kluczową rolę w leczeniu zakażeń grzybiczych. Obecnie jego stosowanie zostało znacznie ograniczone ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych, szczególnie hepatotoksyczności. Mimo tych ograniczeń, ketokonazol nadal pozostaje cenną opcją terapeutyczną w wybranych przypadkach, szczególnie w formie preparatów do stosowania miejscowego oraz w specjalistycznym leczeniu zespołu Cushinga.

Mechanizm działania ketokonazolu

Ketokonazol należy do azolowych leków przeciwgrzybiczych, a jego działanie opiera się na precyzyjnym zaburzaniu procesów biochemicznych zachodzących w komórkach grzybów. Substancja czynna interferuje z syntezą ergosterolu, który stanowi podstawowy składnik błony komórkowej grzybów i jest niezbędny dla jej prawidłowego funkcjonowania.

Mechanizm ten realizuje się poprzez specyficzne hamowanie enzymu lanosterolo-14-alfa-demetylazy cytochromu P450 grzyba (CYP51A1). Enzym ten pełni kluczową funkcję w szlaku biosyntezy sterolów, katalizując przemiany lanosterolu do ergosterolu. Poprzez przyłączenie cząsteczki ketokonazolu do tego enzymu następuje blokada procesu demetylacji, co prowadzi do zaburzeń w strukturze błony komórkowej grzyba.

Skutkiem zmniejszonej zawartości ergosterolu jest dramatyczny wzrost przepuszczalności błony komórkowej i utrata jej funkcji barierowych. To z kolei prowadzi do zaburzenia homeostazy komórki grzyba i ostatecznie do jej śmierci. W przypadku grzybów z rodzaju Candida ketokonazol dodatkowo upośledza zdolność przejścia organizmu w postać micelarną, co dodatkowo ogranicza ich patogenność.

W zależności od osiągniętego stężenia ketokonazol może działać grzybostatycznie (hamując wzrost) lub grzybobójczo (niszcząc komórki). Cecha ta czyni go uniwersalnym narzędziem w walce z różnymi rodzajami zakażeń grzybiczych.

Spektrum działania przeciwgrzybiczego

Ketokonazol charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego, co czyni go skutecznym w leczeniu różnorodnych infekcji. Jego aktywność obejmuje większość klinicznie istotnych patogenów grzybiczych.

Dermatofity

Substancja wykazuje wysoką skuteczność przeciwko dermatofitom, które są najczęstszą przyczyną powierzchownych zakażeń skóry, włosów i paznokci. Do grupy tej należą:

• Microsporum (Microsporum canis, Microsporum persicolor)
• Trichophyton (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes)
• Epidermophyton (Epidermophyton floccosum)

Drożdżaki

Ketokonazol jest szczególnie skuteczny przeciwko drożdżakom, wykazując silne działanie przeciwko:

• Candida (w tym Candida albicans, Candida tropicalis)
• Cryptococcus neoformans
• Malassezia (dawniej Pityrosporum)
• Pityrosporum ovale i Pityrosporum orbiculare

Grzyby dimorficzne

Substancja wykazuje również aktywność przeciwko groźnym grzybom dimorficznym wywołującym infekcje układowe:

• Histoplasma capsulatum
• Coccidioides immitis
• Paracoccidioides brasiliensis
• Blastomyces dermatitidis

Inne patogeny grzybicze

Ketokonazol jest również aktywny przeciwko innym patogenom, takim jak Sporotrichum schenckii i niektóre gatunki z rodzaju Phialophora.

Farmakokinetyka i biodostępność

Wchłanianie

Ketokonazol po podaniu doustnym dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, przy czym proces ten jest silnie zależny od pH środowiska żołądkowego. Rozpuszczanie i wchłanianie substancji czynnej następuje w środowisku kwaśnym, co ma kluczowe znaczenie dla skuteczności terapii.

Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest po około 2 godzinach od podania. Przyjmowanie leku podczas posiłku znacząco poprawia jego wchłanianie, dlatego zaleca się podawanie ketokonazolu z jedzeniem.

Dystrybucja i metabolizm

Po wchłonięciu ketokonazol jest szeroko dystrybuowany w organizmie, przy czym słabo przenika przez barierę krew-mózg, co ogranicza jego skuteczność w leczeniu grzybiczych zakażeń ośrodkowego układu nerwowego.

Substancja czynna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie przez enzymy cytochromu P450, przekształcając się w nieaktywne metabolity. Biologiczny okres półtrwania wynosi około 2 godzin w pierwszych 10 godzinach po podaniu, a następnie wydłuża się do 8 godzin w drugiej fazie eliminacji.

Eliminacja

Ketokonazol jest wydalany głównie w postaci metabolitów z żółcią i kałem, a jedynie około 4% dawki jest eliminowane przez nerki w postaci niezmienionej. Ta cecha czyni go bezpiecznym dla pacjentów z upośledzoną czynnością nerek, nie wymagającym dostosowania dawkowania.

Wskazania terapeutyczne

Stosowanie miejscowe

Obecnie ketokonazol w formie zewnętrznej pozostaje pierwszorzutowym lekiem w leczeniu wielu powierzchownych zakażeń grzybiczych:

Preparaty kremowe i maściowe (20 mg/g):

• Grzybica skóry tułowia, podudzi, rąk i stóp
• Grzybica pachwin i okolic międzypalcowych
• Łupież pstry (Pityriasis versicolor)
• Powierzchowne candydozy skóry
• Dermatofity oporne na inne leki miejscowe

Szampony lecznicze (20 mg/ml):

• Łupież skóry głowy
• Łojotokowe zapalenie skóry (seborrheic dermatitis)
• Łupież pstry skóry głowy
• Grzybica skóry owłosionej

Stosowanie doustne – ograniczenia i aktualne wskazania

Ze względu na ryzyko hepatotoksyczności, w 2013 roku Europejska Agencja Leków (EMA) zaleciła zawieszenie pozwoleń na dopuszczanie do obrotu doustnych leków zawierających ketokonazol w całej Unii Europejskiej. Podobne ograniczenia wprowadzono w Stanach Zjednoczonych i wielu innych krajach.

Obecnie jedynym uzasadnionym wskazaniem do doustnego stosowania ketokonazolu jest:

Zespół i choroba Cushinga – ketokonazol stosowany jest jako lek drugiego rzutu w przypadkach, gdy:

• Leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub nie powiodło się
• Jako przygotowanie przedoperacyjne u chorych z hiperkortyzolemią
• W przypadku nawrotu objawów po leczeniu operacyjnym

Dawkowanie i sposób stosowania

Preparaty miejscowe

Kremy i maści:

• Nakładać cienką warstwą na zmienione miejsca 1-2 razy dziennie
• Kontynuować leczenie przez 2-4 tygodnie, w zależności od typu infekcji
• Stosować jeszcze przez kilka dni po ustąpieniu objawów

Szampony:

• W łupieżu pstrego: codziennie przez 5 dni
• W łupieżu zwykłym i łojotokowym zapaleniu skóry: 2 razy w tygodniu przez 2-4 tygodnie
• Pozostawić na skórze głowy przez 3-5 minut przed spłukaniem

Preparaty doustne (tylko zespół Cushinga)

Dawkowanie w zespole Cushinga powinno być zawsze indywidualnie dostosowane przez specjalistę endokrynologa. Typowe schematy obejmują:

• Dawka początkowa: 200-400 mg dziennie
• Maksymalna dawka: do 1200 mg dziennie w podzielonych dawkach
• Regularne monitorowanie funkcji wątroby jest obligatoryjne

Działania niepożądane i bezpieczeństwo

Hepatotoksyczność – główne zagrożenie

Uszkodzenie wątroby stanowi najpoważniejsze działanie niepożądane ketokonazolu stosowanego doustnie. Hepatotoksyczność może przyjmować różne formy:

• Ostra toksyczność wątrobowokomórkowa
• Cholestatyczne uszkodzenie wątroby
• Toksyczność mieszana

Charakterystyczne dla hepatotoksyczności ketokonazolu jest:

• Występowanie już w pierwszych tygodniach leczenia (często między 1-6 miesiącem)
• Możliwość wystąpienia nawet przy krótkotrwałym stosowaniu
• Ryzyko nieodwracalnych zmian, włącznie ze zgonem
• Szczególnie wysokie ryzyko u kobiet po 50. roku życia

Objawy ostrzegawcze wymagające natychmiastowego przerwania leczenia:

• Żółtaczka (żółte zabarwienie skóry i twardówek)
• Ciemne zabarwienie moczu
• Odbarwione stolce
• Świąd skóry
• Uczucie nadmiernego zmęczenia
• Utrata apetytu
• Bóle w nadbrzuszu
• Nudności i wymioty

Inne działania niepożądane stosowania doustnego

Zaburzenia hormonalne:

• Ginekomastia u mężczyzn
• Spadek libido i potencji
• Zaburzenia miesiączkowania u kobiet
• Oligospermia (zmniejszona liczba plemników)

Zaburzenia neurologiczne i psychiczne:

• Zawroty głowy
• Senność
• Bóle głowy
• Zmany nastroju

Zaburzenia przewodu pokarmowego:

• Nudności i wymioty
• Bóle brzucha
• Biegunka

Bezpieczeństwo preparatów miejscowych

Preparaty miejscowe są znacznie bezpieczniejsze ze względu na minimalną wchłanialność systemową. Działania niepożądane ograniczają się głównie do:

• Miejscowe podrażnienie skóry
• Pieczenie lub swędzenie w miejscu aplikacji
• Rzadko: reakcje alergiczne
• Przejściowe nasilenie wypadania włosów (przy stosowaniu szamponu)

Przeciwwskazania

Bezwzględne przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na ketokonazol lub inne składniki preparatu
• Ostre lub przewlekłe choroby wątroby (dla preparatów doustnych)
• Ciąża (dla preparatów doustnych)
• Karmienie piersią (dla preparatów doustnych)

Względne przeciwwskazania i ostrzeżenia

• Upośledzona czynność wątroby
• Czynny alkoholizm
• Jednoczesne stosowanie leków hepatotoksycznych
• Achlorhydria (brak kwasu solnego w żołądku)
• Wiek poniżej 12 lat (preparaty doustne)

Interakcje lekowe

Ketokonazol jest silnym inhibitorem enzymów cytochromu P450, szczególnie izoenzymów CYP3A4 i CYP2C19, co prowadzi do licznych i często niebezpiecznych interakcji farmakokinetycznych.

Szczególnie niebezpieczne interakcje

Leki przeciwhistaminowe:

• Astemizol, terfenadyna, mizolastyna
• Ryzyko: groźne dla życia arytmie komorowe (torsade de pointes)

Benzodiazepiny:

• Midazolam, triazolam, alprazolam
• Ryzyko: nasilenie efektu sedatywnego, depresja oddechowa

Leki przeciwarytmiczne:

• Chinidyna, pimozyd
• Ryzyko: przedłużenie odstępu QT, arytmie komorowe

Prokinetykai:

• Cyzapryd
• Ryzyko: zaburzenia rytmu serca

Inne ważne interakcje

Statyny:

• Symwastatyna, lowastatyna
• Skutek: wzrost ryzyka miopatii i rabdomiolizy

Leki immunosupresyjne:

• Cyklosporyna
• Skutek: wzrost stężenia cyklosporyny, konieczne monitorowanie

Antykoagulanty:

• Warfaryna
• Skutek: przedłużenie czasu protrombinowego

Leki obniżające kwaśność żołądka:

• Inhibitory pompy protonowej, antagoniści H2, leki zobojętniające
• Skutek: znaczne obniżenie wchłaniania ketokonazolu

Leczenie farmakologiczne zakażeń grzybiczych

Alternatywne substancje czynne w leczeniu grzybic

Ze względu na ograniczenia stosowania ketokonazolu doustnego, w leczeniu zakażeń grzybiczych dostępne są bezpieczniejsze alternatywy:

Azole nowej generacji:

• Flukonazol – lek pierwszego wyboru w kandydozach
• Itrakonazol – szeroki zakres działania, dobry profil bezpieczeństwa
• Worikonazol – szczególnie skuteczny przeciwko pleśniom
• Posakonazol – lek drugiej linii w ciężkich infekcjach

Echinocandyny:

• Kaspofungina – skuteczna przeciwko Candida i Aspergillus
• Mikafungina – alternatywa dla pacjentów z nietolerancją azoli
• Anidulafungina – dobra penetracja do tkanek

Alliloaminy:

• Terbinafina – szczególnie skuteczna przeciwko dermatofitom
• Naftifina – do stosowania miejscowego

Protokoły leczenia wybranych zakażeń

Rodzaj infekcji	Lek pierwszego wyboru	Alternatywa	Czas leczenia
Kandydoza powierzchowna	Flukonazol	Itrakonazol	7-14 dni
Grzybica paznokci	Terbinafina	Itrakonazol	6-12 miesięcy
Grzybica skóry	Terbinafina (miejscowo)	Ketokonazol (miejscowo)	2-4 tygodnie
Łupież pstry	Ketokonazol (szampon)	Selen dwusiarczek	5-7 dni

Specjalne populacje pacjentów

Ciąża i karmienie piersią

Ketokonazol doustny jest przeciwwskazany w ciąży ze względu na potencjalne działanie teratogenne i przenikanie do mleka matki. W przypadku konieczności leczenia przeciwgrzybiczego u kobiet ciężarnych preferowane są:

• Preparaty miejscowe (po konsultacji z lekarzem)
• Flukonazol w niewielkich dawkach (po szczegółowej ocenie ryzyka)

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób starszych wymagane jest szczególnie ostrożne dawkowanie ze względu na:

• Większe ryzyko interakcji lekowych
• Częstsze występowanie chorób współistniejących
• Zmniejszoną funkcję wątroby

Pacjenci z niewydolnością narządów

Niewydolność nerek: Nie wymaga dostosowania dawkowania ze względu na głównie pozanerkową eliminację.

Niewydolność wątroby: Stanowi przeciwwskazanie do stosowania ketokonazolu doustnego; wymaga redukcji dawkowania preparatów miejscowych.

Historia i perspektywy rozwoju

Rozwój historyczny

Ketokonazol został opatentowany w 1977 roku przez belgijską firmę farmaceutyczną Janssen Pharmaceuticals. Wprowadzenie leku do lecznictwa w 1981 roku stanowiło przełom w terapii przeciwgrzybiczej, oferując pierwszą skuteczną alternatywę dla toksycznej amfoterycyny B w leczeniu zakażeń układowych.

Przełom w regulacjach (2013)

Rok 2013 oznaczał koniec ery ketokonazolu jako leku pierwszego wyboru w terapii przeciwgrzybiczej. Decyzja EMA o wycofaniu preparatów doustnych była konsekwencją:

• Analizy 240 przypadków poważnych uszkodzeń wątroby
• Dostępności bezpieczniejszych alternatyw
• Niekorzystnego stosunku korzyści do ryzyka

Przyszłość ketokonazolu

Nowe formy i pochodne:

• Lewaketokonazol (COR-003) – obecnie w III fazie badań klinicznych
• Potencjalnie mniejsza hepatotoksyczność
• Przeznaczenie głównie dla zespołu Cushinga

Zastosowania niszowe:

• Badania nad działaniem przeciwnowotworowym
• Potencjalne zastosowanie w leczeniu raka prostaty
• Modulacja syntezy hormonów steroidowych

Bibliografia

1. Van Tyle JH. Ketoconazole. Mechanism of action, spectrum of activity, pharmacokinetics, drug interactions, adverse reactions and therapeutic use. Pharmacotherapy. 1984;4(6):343-373. DOI: 10.1002/j.1875-9114.1984.tb03398.x PMID: 6151171
2. Greenblatt HK, Greenblatt DJ. Liver injury associated with ketoconazole: review of the published evidence. J Clin Pharmacol. 2014;54(12):1321-1329. DOI: 10.1002/jcph.400 PMID: 25216238