Karmustyna (BCNU) – kompleksowy przewodnik po substancji czynnej w leczeniu nowotworów
Karmustyna, znana również pod nazwą BCNU (1,3-bis(2-chloroetylo)-1-nitrozomocznik), to jeden z najważniejszych środków chemioterapeutycznych stosowanych w onkologii. Ta substancja czynna z grupy związków alkilujących odgrywa kluczową rolę w leczeniu nowotworów układu nerwowego, szczególnie guzów mózgu oraz chorób hematologicznych. Dzięki swojej unikalnej zdolności do przekraczania bariery krew-mózg, karmustyna stanowi często jedyną skuteczną opcję terapeutyczną dla pacjentów z trudnymi do leczenia nowotworami ośrodkowego układu nerwowego. Lek dostępny jest w dwóch głównych formulacjach – jako roztwór do wstrzykiwań dożylnych oraz jako implantowalne płytki (Gliadel), które umożliwiają miejscowe dostarczanie leku bezpośrednio do miejsca resekcji guza mózgu. Pomimo swojej wysokiej skuteczności, karmustyna wymaga szczególnej ostrożności ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych, w tym toksyczności płucnej i supresji szpiku kostnego.
Mechanizm działania i farmakologia
Karmustyna działa jako środek alkilujący, który interferuje z DNA komórek nowotworowych poprzez tworzenie wiązań krzyżowych pomiędzy nićmi kwasu nukleinowego. Substancja ta powoduje uszkodzenia DNA i RNA, prowadząc do zahamowania syntezy DNA, produkcji RNA oraz translacji białek.
Karmustyna należy do grupy nitrozomoczników i alkyluje DNA oraz RNA, a także hamuje kilka kluczowych procesów enzymatycznych poprzez karbamylację aminokwasów w białkach. Mechanizm ten sprawia, że lek jest szczególnie skuteczny przeciwko szybko dzielącym się komórkom nowotworowym.
Jedną z najważniejszych cech karmustyny jest jej wysoka rozpuszczalność w tłuszczach i względny brak jonizacji przy fizjologicznym pH, co pozwala na skuteczne przekraczanie bariery krew-mózg. Poziomy radioaktywności w płynie mózgowo-rdzeniowym wynoszą ≥50% wartości mierzonych równocześnie w osoczu.
Wskazania do stosowania
Karmustyna jest wskazana w leczeniu szerokiego spektrum nowotworów:
Guzy mózgu
Lek jest stosowany w leczeniu różnych typów guzów mózgu, w tym glejaków, glejaka wielopostaciowego (glioblastoma multiforme), medulloepithelioma i astrocytoma. Glejak wielopostaciowy jest najbardziej agresywnym typem pierwotnego złośliwego guza mózgu, a karmustyna stanowi jedną z podstawowych opcji terapeutycznych.
Choroby hematologiczne
Substancja jest również wykorzystywana w leczeniu chorób układu chłonnego, takich jak choroba Hodgkina i chłoniaki non-Hodgkin, oraz w leczeniu szpiczaka plazmocytowego.
Inne wskazania
Miejscowa aplikacja karmustyny w postaci maści wykazała skuteczność w leczeniu skórnego chłoniaka T-komórkowego (CTCL) w stadium plam/blaszek.
Formy farmaceutyczne i sposób podawania
Postać dożylna
Karmustyna w postaci iniekcji jest podawana przez powolny wlew dożylny. Lek jest zwykle podawany co 6 tygodni, może być podany jako pojedyncza dawka lub podzielony na codzienne iniekcje przez 2 kolejne dni.
Szybkość podawania dożylnego nie powinna przekraczać 1,66 mg/m²/min, a podawanie w okresie krótszym niż dwie godziny może prowadzić do bólu i pieczenia w miejscu wstrzyknięcia.
Płytki Gliadel
FDA zatwierdziła biodegradowalne płytki nasączone karmustyną (Gliadel), które są implantowane pod czaszkę podczas operacji zwanej kraniotomią. Płytki BCNU zawierają 7,7 mg karmustyny na płytkę (3,85% ładunku karmustyny).
Płytka umożliwia kontrolowane uwalnianie karmustyny w płynie pozakomórkowym mózgu, eliminując potrzebę przekraczania bariery krew-mózg przez opakowaną substancję.
Dawkowanie i schemat podawania
Schemat dawkowania podstawowego
Standardowa dawka początkowa karmustyny wynosi 150-200 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie co 6 tygodni. Zwykle przerwa pomiędzy kolejnymi kursami wynosi 6 tygodni.
Modyfikacje dawek
Dawki kolejnych kursów należy dostosować do odpowiedzi hematologicznej pacjenta na poprzednią dawkę:
| Nadir po poprzedniej dawce |
Modyfikacja dawki |
| Leukocyty >4000/mm³ i płytki >100 000/mm³ |
100% poprzedniej dawki |
| Leukocyty 3000-3999/mm³ i płytki 75 000-99 999/mm³ |
100% poprzedniej dawki |
| Leukocyty 2000-2999/mm³ i płytki 25 000-74 999/mm³ |
70% poprzedniej dawki |
| Leukocyty <2000/mm³ i płytki <25 000/mm³ |
50% poprzedniej dawki |
Monitoring
Nie należy podawać kolejnego kursu karmustyny, dopóki elementy morfotyczne krwi nie powrócą do akceptowalnych poziomów (płytki powyżej 100 000/μl, leukocyty powyżej 4000/μl oraz bezwzględna liczba neutrofilów powyżej 1000/μl).
Leczenie farmakologiczne guzów mózgu z zastosowaniem karmustyny
Monoterapia karmustyną
Karmustyna jest jednym z niewielu leków chemioterapeutycznych zatwierdzonych przez FDA do leczenia glejaka wielopostaciowego na podstawie pozytywnych doświadczeń z lat sześćdziesiątych z raportowanymi wskaźnikami odpowiedzi do 30%.
W leczeniu nawrotowego lub postępującego wysokostopniowego glejaków, większość pacjentów otrzymywała karmustyną w dawce 150 mg/m² podawanej mniej więcej co 6-8 tygodni.
Terapia kombinowana z temozolomidem
Pacjenci z glejakiem wielopostaciowym otrzymujący kombinowaną terapię karmustyną i temozolomidem (TMZ) mieli dłuższe całkowite przeżycie niż ci otrzymujący sam TMZ (HR = 0,78, 95% CI = 0,63–0,97, P = 0,03).
Obecne strategie leczenia u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym obejmują resekcję chirurgiczną z pooperacyjną radioterapią i równoczesnym/adjuwantowym temozolomidem (protokół Stupp) lub resekcję z implantacją płytek BCNU w jamie chirurgicznej, po której następuje radioterapia.
Inne substancje czynne w terapii guzów mózgu
W leczeniu guzów mózgu oprócz karmustyny stosuje się również:
- Temozolomid – obecnie standardowa terapia pierwszego rzutu
- Lomustyna (CCNU) – inny nitrozomocznik z grupy środków alkilujących
- Bewacyzumab – inhibitor angiogenezy często stosowany w terapii nawrotów
- Dakarbazyna – w schematach kombinowanych
- Winkrystyna – w protokole PCV (prokarbazyna, CCNU, winkrystyna)
Chociaż skuteczność karmustyny jest mniejsza niż temozolomidu, karmustyna może być rozsądną opcją dla pacjentów z glejaka wielopostaciowego z niemetylowanym promotorem MGMT.
Działania niepożądane i toksyczność
Toksyczność hematologiczna
Supresja funkcji szpiku kostnego, szczególnie trombocytopenia i leukopenia, jest najczęstszym i najcięższym z toksycznych działań karmustyny. Trombocytopenia występuje około 4 tygodnie po podaniu i utrzymuje się przez 1-2 tygodnie, podczas gdy leukopenia pojawia się po 5-6 tygodniach i również trwa 1-2 tygodnie.
Toksyczność płucna
Toksyczność płucna związana z dawką jest raportowana przy iniekcji karmustyny; pacjenci otrzymujący dawki skumulowane większe niż 1400 mg/m² są narażeni na wyższe ryzyko. Pojedyncze dawki wyższe niż 450 mg/m² mogą być związane z rozwojem ostrego uszkodzenia płuc u około 20% pacjentów.
Opóźniona toksyczność płucna występująca do 17 lat po leczeniu została zgłoszona w długoterminowym badaniu pacjentów, którzy otrzymali karmustyną w dzieciństwie.
Inne działania niepożądane
Najczęściej występujące działania niepożądane obejmują:
- Nudności i wymioty po dożylnym podaniu (pojawiają się w ciągu 2 godzin po dawkowaniu, zwykle trwają 4-6 godzin i są zależne od dawki)
- Problemy oczne, takie jak zaczerwienienie oczu, niewyraźne widzenie lub małe krwawienia w oku
- Zmiany skórne, takie jak suchość, swędzenie i wysypki podobne do trądziku na twarzy, szyi i tułowiu
- Hepatotoksyczność – od łagodnych wzrostów enzymów wątrobowych po masywną, śmiertelną martwicę wątroby
Monitorowanie podczas terapii
Należy monitorować morfologię krwi z rozmazem i liczbą płytek krwi (tygodniowo przez co najmniej 6 tygodni po dawce), testy funkcji płuc (FVC, DLCO; na początku i często podczas leczenia), funkcje wątroby (okresowo), testy funkcji nerek (okresowo).
Przeciwwskazania i ostrzeżenia
Przeciwwskazania
Karmustyna jest przeciwwskazana u pacjentów z poprzednią nadwrażliwością na karmustyną lub jej składniki.
Szczególne populacje pacjentów
Iniekcja karmustyny powinna być stosowana z najwyższą ostrożnością u dzieci ze względu na wysokie ryzyko toksyczności płucnej. Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie zostały ustalone.
Ciąża i laktacja
Karmustyna może powodować szkody płodowe, gdy jest podawana ciężarnej kobiecie. Karmowanie piersią jest przeciwwskazane, ponieważ karmustyna jest wykrywana w ludzkim mleku matki.
Interakcje lekowe
Znaczące interakcje
Większa mielotoksyczność (np. leukopenia i neutropenia) została zgłoszona, gdy karmustyna była łączona z cymetydyną.
Karmustyna może zwiększać działania immunosupresyjne innych leków, zwiększając ryzyko infekcji. Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu z:
- Innymi środkami chemioterapeutycznymi
- Lekami immunosupresyjnymi
- Żywymi szczepionkami
- Trastuzumabem
Monitoring interakcji
Badanie wykazało, że po podaniu karmustyny i cisplatyny, pacjenci przyjmujący fenytolinę doustnie wykazywali obniżone poziomy fenytoliny w surowicy, co wymaga ścisłego monitorowania poziomów leku.
Przechowywanie i stabilność
Karmustyną należy przechowywać w lodówce (2°-8°C), a rozpuszczalnik w temperaturze pokojowej kontrolowanej (15°-30°C) lub w lodówce.
Maść z karmustyną jest stabilna przez 6 miesięcy w lodówce lub 3 miesiące w temperaturze pokojowej. Zmiana koloru na brązowy wskazuje na utlenianie i maść powinna zostać wyrzucona.
Co to jest karmustyna i do czego służy?
Karmustyna (BCNU) to lek chemioterapeutyczny z grupy środków alkilujących, stosowany głównie w leczeniu guzów mózgu, szpiczaka plazmocytowego oraz chłoniaków. Jest jednym z nielicznych leków chemioterapeutycznych, które mogą skutecznie przekraczać barierę krew-mózg.
Jak długo trwa leczenie karmustyną?
Karmustyna jest zwykle podawana co 6 tygodni. Liczba kursów zależy od odpowiedzi na leczenie, tolerancji pacjenta oraz specyfiki leczonego nowotworu. Leczenie może trwać od kilku miesięcy do roku lub dłużej.
Jakie są najpoważniejsze działania niepożądane karmustyny?
Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi są:
- Supresja szpiku kostnego prowadząca do niskich liczby krwinek
- Toksyczność płucna, która może wystąpić nawet lata po zakończeniu leczenia
- Uszkodzenie nerek
- Ryzyko rozwoju wtórnych nowotworów
Czy można prowadzić normalne życie podczas leczenia karmustyną?
Podczas leczenia karmustyną pacjenci mogą odczuwać zmęczenie, nudności i inne działania niepożądane. Ważne jest unikanie kontaktu z osobami chorymi ze względu na obniżoną odporność. Większość pacjentów może kontynuować lekkie codzienne aktywności, ale powinni unikać intensywnych ćwiczeń.
Jak często należy wykonywać badania kontrolne podczas leczenia?
Morfologia krwi powinna być monitorowana tygodniowo przez co najmniej 6 tygodni po każdej dawce. Dodatkowo regularnie wykonuje się badania funkcji płuc, wątroby i nerek.
Czy karmustyna może wpływać na płodność?
Karmustyna wpływa na płodność u samców szczurów w dawkach nieco wyższych niż ludzkie. Zarówno mężczyźni jak i kobiety w wieku reprodukcyjnym powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.
Co to są płytki Gliadel?
Płytki Gliadel to biodegradowalne implanty zawierające karmustyną, które są umieszczane bezpośrednio w jamie po usunięciu guza mózgu podczas operacji. Pozwalają one na miejscowe dostarczanie leku bezpośrednio do tkanek mózgu.
Czy można przyjmować inne leki podczas terapii karmustyną?
Podczas leczenia karmustyną należy unikać niektórych leków, szczególnie cymetydyny, która może zwiększać toksyczność. Wszystkie leki, suplementy i produkty bez recepty powinny być skonsultowane z lekarzem prowadzącym.
Jak długo po zakończeniu leczenia mogą wystąpić działania niepożądane?
Niektóre działania niepożądane, szczególnie toksyczność płucna, mogą wystąpić nawet 17 lat po zakończeniu leczenia. Dlatego pacjenci wymagają długoterminowego monitorowania, szczególnie funkcji płuc.
Czy istnieją alternatywy dla karmustyny?
W leczeniu guzów mózgu obecnie standardem jest temozolomid w połączeniu z radioterapią. Jednak karmustyna może być rozsądną opcją dla pacjentów z niemetylowanym promotorem MGMT, którzy nie reagują dobrze na temozolomid. Wybór terapii zawsze powinien być indywidualnie dostosowany przez onkologa.
Bibliografia
- Xiao ZZ, Wang ZF, Lan T, Huang WH, Zhao YH, Ma C, Li ZQ. Carmustine as a Supplementary Therapeutic Option for Glioblastoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Neurol. 2020;11:1036. DOI: 10.3389/fneur.2020.01036 PMID: 33041980
- Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C, Bogdahn U, Curschmann J, Janzer RC, Ludwin SK, Gorlia T, Allgeier A, Lacombe D, Cairncross JG, Eisenhauer E, Mirimanoff RO; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352(10):987-996. DOI: 10.1056/NEJMoa043330 PMID: 15758009
