Indakaterol – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)
Indakaterol – lek stosowany w chorobach układu oddechowego. Mechanizm działania indakaterolu polega na rozluźnianiu mięśni w ścianie drobnych dróg oddechowych w płucach, co otwiera drogi oddechowe i ułatwia przepływ powietrza. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie pacjentów mających trudności z oddychaniem spowodowanym przez przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP).
Indakaterol dostępny jest w postaci proszku do inhalacji w kapsułkach twardych. Kapsułkę umieszcza się w inhalatorze i przekłuwa poprzez naciśnięcie bocznych przycisków inhalatora. Następnie szybko i równomiernie wdycha się powietrze tak głęboko jak to możliwe. Indakaterol występuje również w połączeniu z glikopironium, które stosuje się w podtrzymującym leczeniu rozszerzającym oskrzela.
Możliwe działania niepożądane (najczęstsze): zakażenia i zarażenia pasożytnicze (np. górnych dróg oddechowych, jamy nosowo-gardłowej), ból głowy, zawroty głowy, kaszel, podrażnienie gardła, ból w obrębie jamy ustnej i gardła, wodnista wydzielina z nosa, skurcze mięśni, ból w klatce piersiowej, obrzęki.
Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10
Indakaterol – przewodnik o ultra-długo działającym agoniście beta-2-adrenergicznym
Indakaterol to przełomowy lek w terapii przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), pierwszy długo działający agonista beta-2-adrenergiczny (LABA) podawany raz dziennie. Dzięki innowacyjnej strukturze chemicznej oferuje 24-godzinne rozszerzenie oskrzeli przy szybkim początku działania już po 5 minutach, co czyni go wyjątkową opcją terapeutyczną dla pacjentów z POChP. Jego profile farmakokinetyczny i farmakodynamiczny zapewniają nie tylko skuteczną bronchodilatację, ale także poprawę jakości życia pacjentów i redukcję zaostrzeń choroby.
Mechanizm działania i farmakologia
Indakaterol działa poprzez stymulację receptorów adrenergicznych beta-2 w mięśniach gładkich dróg oddechowych, co prowadzi do rozluźnienia mięśni i zwiększenia średnicy dróg oddechowych, które ulegają zwężeniu w astmie i POChP. Jego długotrwałe działanie wynika z wysokiego powinowactwa do tratw lipidowych.
Efekty farmakologiczne agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, w tym indakaterolu, można przypisać przynajmniej częściowo stymulacji wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej – enzymu katalizującego konwersję trifosforanu adenozyny (ATP) do cyklicznego 3′,5′-monofosforanu adenozyny (cykliczny monofosforan). Podwyższone poziomy cyklicznego AMP powodują rozluźnienie mięśni gładkich oskrzeli.
Właściwości receptorowe i selektywność
Badania in vitro wykazały, że indakaterol wykazuje ponad 24-krotnie większą aktywność agonistyczną w stosunku do receptorów beta2 w porównaniu do receptorów beta1 oraz 20-krotnie większą aktywność w stosunku do receptorów beta3. Ten profil selektywności jest podobny do formaterolu.
W izolowanych oskrzelach ludzkich indakaterol zachowuje się jak niemal pełny agonista receptorów β2-adrenergicznych, który nie wykazuje antagonistycznego wpływu na relaksację indukowaną izoprenaliną.
Farmakokinetyka i metabolizm
Wchłanianie i dystrybucja
Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnych stężeń w surowicy indakaterolu wynosi około 15 minut po pojedynczych lub powtarzanych dawkach inhalacyjnych. Bezwzględna biodostępność indakaterolu po dawce inhalacyjnej wynosi średnio 43-45%.
Po dożylnym wlewie objętość dystrybucji (Vz) indakaterolu wynosiła od 2361 L do 2557 L, wskazując na rozległą dystrybucję. Wiązanie z białkami surowicy i osocza ludzkiego in vitro wynosi odpowiednio 94,1-95,3% i 95,1-96,2%.
Metabolizm i eliminacja
Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie indakaterolu, niezmieniony indakaterol był głównym składnikiem w surowicy, stanowiąc około jednej trzeciej całkowitego AUC związanego z lekiem w ciągu 24 godzin. Najważniejszymi metabolitami w surowicy były monohydroksylowana pochodna, koniugat glukuronowy i 8-O-glukuronid.
Badania in vitro wykazały, że UGT1A1 był jedynym izoenzyemem UGT metabolizującym indakaterol do fenolowego O-glukuronidu. CYP3A4 jest głównym izoenzymem odpowiedzialnym za hydroksylację indakaterolu.
Okres półtrwania
Stężenia indakaterolu w surowicy spadają w sposób wielofazowy ze średnim końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 45,5 do 126 godzin. Efektywny okres półtrwania, obliczony z akumulacji indakaterolu po powtarzanym dawkowaniu raz dziennie w dawkach między 75 mcg a 600 mcg, wahał się od 40 do 56 godzin, co jest zgodne z obserwowanym czasem do osiągnięcia stanu stacjonarnego około 12-15 dni.
Dawkowanie i preparaty dostępne w Polsce
| Dawka |
Region/Kraj |
Nazwa handlowa |
Urządzenie |
| 150 μg |
Europa/Polska |
Onbrez Breezhaler |
Breezhaler |
| 300 μg |
Europa/Polska |
Onbrez Breezhaler |
Breezhaler |
| 75 μg |
USA |
Arcapta Neohaler |
Neohaler |
Obecnie zalecana dawka indakaterolu różni się między krajami: 150-300 μg/d w Europie, 150 μg/d w Japonii i 75 μg/d w USA.
Skuteczność kliniczna
Badania z placebo
W 12-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, indakaterol 150 μg raz dziennie zapewnił bronchodilatację przewyższającą placebo, ze średnią różnicą (LSM ± SEM) indakaterol-placebo wynoszącą 130 ± 24 mL (p < 0,001) dla FEV1 o szczytowej porze po 12 tygodniach, przekraczając próg 120 mL dla istotności klinicznej.
Porównanie z innymi bronchodilatatorami
W randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu krzyżowym, FEV1 o szczytowej porze (główny punkt końcowy) w 14. dniu dla indakaterolu był o 200 mL wyższy niż placebo (p < 0,001), przekraczając prespecyfikowaną minimalną istotną klinicznie różnicę (120 mL), i był o 90 mL wyższy niż dla salmetarolu (p = 0,011).
Indakaterol jest skutecznym leczeniem dla pacjentów ze stabilną POChP; oferuje korzyści klinicznie podobne do istniejących preparatów podawanych dwa razy dziennie w tej samej klasie leków, ale zapewnia możliwą zaletę dawkowania raz dziennie.
Metaanalizy
13 badań z łączną liczbą 9961 uczestników zostało włączonych do tej oceny. Dziesięć badań z łączną liczbą 8562 uczestników obejmowało porównanie indakaterol versus placebo. Pięć badań z łączną liczbą 4133 uczestników obejmowało porównanie indakaterol versus beta2-agoniści długo działające podawane dwa razy dziennie.
Kombinacje lekowe
Indakaterol z glikopirronium
Jednodawkowa terapia dwukierunkowa rozszerzająca oskrzela z połączonym indakoterolem i bromkiem glikopirronium w jednym urządzeniu (Ultibro, Breezhaler), często nazywana QVA149, została po raz pierwszy zatwierdzona w 2013 roku w Japonii i Europie. To pierwszy podwójny bronchodilatator w jednym urządzeniu.
Kombinacja LAMA/LABA indakaterolu 110 µg/glikopirronium 50 µg (QVA149) została wykazana w serii badań klinicznych jako równie bezpieczna jak pojedyncze składniki i placebo, a bardziej skuteczna niż placebo i pojedyncze składniki w odniesieniu do funkcji płuc, objawów i wyników zorientowanych na pacjenta.
Mechanizm synergistyczny
Współpodawanie GLY i IND zmniejszyło uwalnianie ACh z komórek nabłonkowych (-36,6±4,7%, P<0,01 vs. kontrola), ale nie z oskrzeli, i zwiększyło poziomy cAMP zarówno w oskrzelach (+479,4±62,4%, P<0,01 vs. kontrola), jak i komórkach nabłonkowych (+29,1±7,1, P<0,05 vs. kontrola).
Leczenie farmakologiczne POChP – substancje czynne stosowane w Polsce
Monoterapia bronchodilatorami długo działającymi
Agoniści beta-2-adrenergiczni długo działający (LABA):
- Indakaterol – 150-300 μg raz dziennie
- Formoterol – 12 μg dwa razy dziennie
- Salmeterol – 50 μg dwa razy dziennie
- Olodaterol – 5 μg raz dziennie
Antagoniści muskarynowi długo działający (LAMA):
- Tiotropium – 18 μg raz dziennie
- Glikopirronium – 50 μg raz dziennie
- Aklidinium – 400 μg dwa razy dziennie
- Umeklidinium – 62,5 μg raz dziennie
Terapie kombinowane
Kombinacje LABA/LAMA:
- Indakaterol/glikopirronium (QVA149) – 110/50 μg raz dziennie
- Formoterol/aklidinium – 12/400 μg dwa razy dziennie
- Olodaterol/tiotropium – 5/5 μg raz dziennie
- Wilanterol/umeklidinium – 25/62,5 μg raz dziennie
Kombinacje LABA/ICS:
- Formoterol/budezonid
- Salmeterol/propionian flutikazonu
- Wilanterol/furoinian flutikazonu
Działania niepożądane
Najczęstsze działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi przy zalecanych dawkach były: zapalenie nosa i gardła, kaszel, infekcja górnych dróg oddechowych, ból głowy, zapalenie zatok, obrzęk obwodowy i ból w klatce piersiowej o pochodzeniu niesercowym (mniej niż 1%). Większość tych działań niepożądanych była łagodna do umiarkowana i stawała się mniej częsta po odstawieniu leczenia.
Najczęstsze zdarzenia niepożądane z indakoterolem to pogorszenie POChP, zapalenie nosa i gardła oraz ból głowy; większość przypadków była łagodna lub umiarkowana, a częstość występowania była ogólnie podobna do placebo i innych aktywnych leczenia.
Kaszel po inhalacji
Średni odsetek wizyt, podczas których pacjenci doświadczyli kaszlu po inhalacji indakaterolu, wynosił od 14,1% do 18,4% w grupach różnych dawek indakaterolu, w porównaniu z 2% w grupie placebo. U większości pacjentów kaszel rozpoczynał się w ciągu 15 sekund od inhalacji i trwał ≤15 sekund; mediana czasu trwania w grupach indakaterolu przy każdej wizycie wynosiła ≤6 sekund.
Działania niepożądane klasy beta-2-agonistów
- Częste (1-10%): skurcze mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, cukrzyca, hiperglikemia
- Rzadkie (0,1-1%): paradoksalny skurcz oskrzeli, dyskomfort w klatce piersiowej
- Bardzo rzadkie: reakcje alergiczne, tachykardia, palpitacje, świąd/wysypka, zawroty głowy
Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe
Współczynniki ryzyka w stosunku do placebo dla głównych sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych były <1 dla wszystkich dawek indakaterolu. Liczba zgonów skorygowana na rok pacjenta była niższa przy indakaterolu (wszystkie dawki łącznie) niż przy placebo (ryzyko względne 0,21 [95% przedział ufności 0,07–0,660], P = 0,008).
Przeciwwskazania i ostrzeżenia
Bezwzględne przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na indakaterol lub którykolwiek z pomocniczych składników leku
- Astma oskrzelowa (bez jednoczesnego stosowania kortykosteroidów wziewnych)
Względne przeciwwskazania i środki ostrożności
- Ciężkie choroby sercowo-naczyniowe
- Zaburzenia rytmu serca
- Cukrzyca (może powodować wzrost poziomu glukozy we krwi)
- Napadowa tachykardia
- Hipertireoza
- Feochromocytoma
Ostrzeżenia specjalne
Ten lek może powodować poważne reakcje alergiczne, które mogą zagrażać życiu i wymagają natychmiastowej pomocy medycznej. Ten lek może powodować paradoksalny skurcz oskrzeli, co oznacza, że oddychanie lub świszczący oddech się pogorszą. To może być sytuacja zagrażająca życiu.
Interakcje z innymi lekami
Leki wymagające ostrożności
- Beta-blokery: mogą antagonizować działanie indakaterolu
- Inhibitory MAO: mogą wzmacniać działania niepożądane
- Trójcykliczne antydepresanty: zwiększone ryzyko działań na układ sercowo-naczyniowy
- Leki wydłużające QT: ryzyko zaburzeń rytmu serca
- Diuretyki: mogą nasilać hipokalemię
Leki metabolizowane przez CYP3A4
CYP3A4 jest głównym izoenzymem odpowiedzialnym za hydroksylację indakaterolu. Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie indakaterolu.
Monitorowanie terapii
Parametry do monitorowania
- Funkcja płuc: FEV1, FVC, szczytowy przepływ wydechowy
- Objawy kliniczne: duszność, kaszel, ilość wykrztuszanej plwociny
- Częstość zaostrzeń POChP
- Parametry sercowo-naczyniowe: tętno, ciśnienie krwi, EKG
- Poziom potasu i glukozy w surowicy
Częstość kontroli
- Pierwsza kontrola: po 2-4 tygodniach terapii
- Kontrole rutynowe: co 3-6 miesięcy
- Kontrole dodatkowe: przy zmianie dawkowania lub wystąpieniu działań niepożądanych
Zalecenia praktyczne
Technika inhalacji
- Otwórz inhalator i włóż kapsułkę
- Zamknij inhalator i naciśnij przyciski piercing
- Wykonaj głęboki, spokojny wdech przez ustnik
- Wstrzymaj oddech na 5-10 sekund
- Wykonaj spokojny wydech
Edukacja pacjenta
- Indakaterol nie jest lekiem ratunkowym
- Kontynuuj leczenie nawet przy poprawie
- Zgłaszaj nasilenie objawów lub zmniejszenie skuteczności
- Używaj tylko dedykowanego inhalatora
Jak szybko działa indakaterol?
Indakaterol zapewnia bronchodilatację podobną w szybkości do salbutamolu (około pięciu minut) i dłuższą niż tradycyjne LABA (24 godziny), takie jak salmeterol i formoterol, które wymagają podawania dwa razy dziennie. Dlatego indakaterol został nazwany „ultra-LABA”.
Czy indakaterol można stosować w astmie?
Indakaterol nie jest wskazany w leczeniu astmy bez jednoczesnego stosowania kortykosteroidów wziewnych. U pacjentów z astmą stosujących długo działające wziewne beta-agoniści bez również stosowania wziewnych kortykosteroidów może występować zwiększone ryzyko poważnych (czasem śmiertelnych) problemów z oddychaniem.
Jak długo można stosować indakaterol?
Badania kliniczne z indakoterolem wykazały 24-godzinną skuteczność rozszerzenia oskrzeli i poprawę wyników klinicznych w postaci zmniejszonych objawów i lepszego stanu zdrowia. Badania te wykazały także uspokajające dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji przy dawkach do 600 μg raz dziennie, podawanych przez okres do 1 roku.
Co robić gdy pojawi się kaszel po inhalacji?
Kaszel po inhalacji indakaterolu był dość częsty, ale nie był związany ze skurczem oskrzeli, zwiększonym odsetkiem przerwania leczenia ani utratą skuteczności, dlatego nie powinien być uważany za problem bezpieczeństwa. Kaszel zwykle trwa krócej niż 15 sekund i ustępuje samoistnie.
Czy indakaterol można łączyć z innymi lekami na POChP?
Indakaterol można bezpiecznie łączyć z antagonistami muskarynowymi długo działającymi, takimi jak tiotropium czy glikopirronium. Badania wykazały lepszą bronchodilatację i zmniejszenie nadmiernego rozdęcia płuc przy kombinacji indakaterol-tiotropium w porównaniu z monoterapią tiotropium.
Jakie są różnice między dawkami 150 μg a 300 μg?
Badania dobierania dawki wykazały, że 75 μg to minimalna dawka potrzebna do osiągnięcia klinicznie istotnej poprawy. Jednak indakaterol 150 μg i 300 μg osiągają jeszcze większą poprawę funkcji płuc i wyników zorientowanych na pacjenta. Te dwie dawki znacznie zmniejszają nadmierne rozdęcie płuc, poprawiając tym samym tolerancję wysiłku i zdolność wykonywania codziennych czynności.
Czy indakaterol zmniejsza liczbę zaostrzeń POChP?
Wskaźniki zaostrzeń POChP (analizowane w populacji intencji leczenia) były znacząco zmniejszone przy wszystkich aktywnych leczeniach w porównaniu z placebo. Współczynniki ryzyka w stosunku do placebo dla głównych sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych wykazały nieznamienną redukcję przy wszystkich aktywnych leczeniach.
Czy indakaterol jest bezpieczny u osób starszych?
Około 50% pacjentów miało > 65 lat, z około 40% posiadającymi trzy lub więcej czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym schorzenia takie jak nadciśnienie i cukrzyca. Ogólna częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych była podobna (i numerycznie niższa) we wszystkich grupach indakaterolu w porównaniu z placebo.
Bibliografia
- Chung VC, Ma PH, Hui DS, Tam WW, Tang JL. Indacaterol for chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2013;8(8):e70784. DOI: 10.1371/journal.pone.0070784 PMID: 23967106
- Kim JS, Park J, Lim SY, Oh YM, Yoo KH, Park YB, Sheen SS, Kim MJ, Carriere KC, Jung JY, Park HY. Comparison of clinical efficacy and safety between indacaterol and tiotropium in COPD: meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One. 2015;10(3):e0119948. DOI: 10.1371/journal.pone.0119948 PMID: 25799171
