Gliklazyd – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)
Gliklazyd – doustny lek przeciwcukrzycowy. Mechanizm działania gliklazydu polega na pobudzaniu wydzielania insuliny z komórek trzustkowych beta wysp Langerhansa. Gliklazyd wpływa również na naczynia krwionośne, zapobiegając tworzeniu się mikrozakrzepów. Lek wskazany jest w leczeniu cukrzycy typu 2 (insulinoniezależnej), kiedy nie można utrzymać prawidłowego stężenia glukozy we krwi poprzez zachowanie prawidłowej diety, aktywności fizycznej oraz zmniejszenia masy ciała.
Wszystkie leki przeciwcukrzycowe, w tym gliklazyd, powinny być stosowane razem z dietą cukrzycową, aktywnością fizyczną i stopniowym spadkiem masy ciała (osoby z nadwagą i otyłością). Dzięki połączeniu leczenia farmakologicznego z dietą i aktywnością fizyczną możemy utrzymać prawidłowe stężenie glukozy we krwi przez długi czas i uniknąć wielu retinopatii cukrzycowych.
Możliwe działania niepożądane: hipoglikemia, ból brzucha, niestrawność, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia. Rzadziej pojawia się wysypka, pokrzywka, rumień, niedokrwistość czy małopłytkowość.
Uwaga: Lek może powodować hipoglikemię, która może objawiać się m.in. bólem głowy, zawrotami głowy, zmęczeniem, uczuciem splątania, silnym głodem, nudnościami, wymiotami, bradykardią, sennością, utratą świadomości, a nawet doprowadzić do utraty przytomności oraz zgonu. W razie wystąpienia objawów sugerujących hipoglikemię, należy zmierzyć poziom glukozy we krwi i uzupełnić węglowodany (cukier).
Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10
Gliklazyd – skuteczne leczenie cukrzycy typu 2
Gliklazyd to jeden z najważniejszych i najlepiej przebadanych leków stosowanych w terapii cukrzycy typu 2. Należy do grupy pochodnych sulfonylomocznika drugiej generacji i od ponad 50 lat stanowi filar leczenia przeciwcukrzycowego na całym świecie. Lek został po raz pierwszy wprowadzony do medycyny w 1972 roku i od tego czasu pomógł milionom pacjentów w kontrolowaniu poziomu cukru we krwi. Organizacja Światowa Zdrowia (WHO) umieściła gliklazyd na liście leków podstawowych, uznając go za preferowaną pochodną sulfonylomocznika u pacjentów powyżej 60. roku życia. Co wyróżnia gliklazyd spośród innych leków przeciwcukrzycowych, to jego wyjątkowy profil bezpieczeństwa – charakteryzuje się znacznie niższym ryzykiem wystąpienia niebezpiecznych epizodów hipoglikemii (obniżenia poziomu cukru we krwi) w porównaniu z innymi przedstawicielami swojej grupy. Dodatkowo, badania kliniczne potwierdzają jego neutralność sercowo-naczyniową, co oznacza, że nie zwiększa ryzyka zawału serca czy udaru mózgu. Współczesne wytyczne medyczne podkreślają, że gliklazyd może być bezpiecznie stosowany u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, u osób w podeszłym wieku oraz w kombinacji z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Dzięki opracowaniu specjalnej postaci o przedłużonym uwalnianiu (MR – Modified Release), pacjenci mogą zażywać lek tylko raz dziennie, co znacząco poprawia komfort leczenia i współpracę z lekarzem.
Mechanizm działania gliklazydu
Gliklazyd działa poprzez stymulację komórek beta trzustki do wydzielania insuliny. Mechanizm ten opiera się na wiązaniu się leku z receptorami SUR-1 (sulfonylurea receptors) zlokalizowanymi na powierzchni komórek beta wysp Langerhansa w trzustce. Co szczególnie istotne, gliklazyd wykazuje selektywność – łączy się tylko z receptorami znajdującymi się w trzustce, nie oddziałując na podobne receptory w sercu (SUR-2A), co zapewnia bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe.
Po połączeniu z receptorem SUR-1, gliklazyd powoduje zamknięcie kanałów potasowych zależnych od ATP. To prowadzi do zmniejszenia wypływu potasu z komórki, co skutkuje depolaryzacją błony komórkowej. Depolaryzacja powoduje otwarcie kanałów wapniowych zależnych od napięcia, zwiększając napływ wapnia do komórki. Wzrost stężenia wapnia wewnątrz komórki aktywuje proces egzocytozy – uwolnienia insuliny z wcześniej przygotowanych pęcherzyków.
Unikalna budowa chemiczna gliklazydu, zawierająca charakterystyczny pierścień aminoazabicyklooktanowy, sprawia, że oddziałuje głównie na pierwszą fazę wydzielania insuliny. To oznacza, że lek działa przede wszystkim w odpowiedzi na posiłki, co zmniejsza ryzyko hipoglikemii między posiłkami w porównaniu z innymi pochodnymi sulfonylomocznika.
Wskazania do stosowania gliklazydu
Gliklazyd jest przeznaczony do leczenia cukrzycy typu 2 u dorosłych pacjentów, gdy sama dieta, regularna aktywność fizyczna i redukcja masy ciała nie wystarczają do uzyskania prawidłowego poziomu glukozy we krwi. Lek może być stosowany zarówno w monoterapii (jako jedyny lek przeciwcukrzycowy), jak i w terapii skojarzonej z innymi lekami.
Główne wskazania obejmują:
- Cukrzyca typu 2 u pacjentów z zachowaną funkcją wydzielniczą trzustki – gliklazyd jest skuteczny tylko wtedy, gdy komórki beta trzustki są jeszcze zdolne do produkcji insuliny
- Terapia drugiego rzutu – jako dodatek do metforminy, gdy monoterapia metforminą nie zapewnia wystarczającej kontroli glikemii
- Kombinacje wielolekowe – w skojarzeniu z inhibitorami SGLT-2, agonistami receptora GLP-1, inhibitorami DPP-4 lub insuliną
- Pacjenci wymagający intensyfikacji leczenia – gdy cel terapeutyczny HbA1c nie zostaje osiągnięty w ciągu 3-4 miesięcy obecnej terapii
Postaci i dawkowanie gliklazydu
Gliklazyd dostępny jest w kilku postaciach farmaceutycznych, z których najnowocześniejszą i najczęściej przepisywaną jest postać o przedłużonym uwalnianiu (MR).
Postać leku |
Typowe dawki |
Częstość podawania |
Uwagi |
Tabletki standardowe |
80-320 mg/dobę |
1-2 razy dziennie |
Starszą postać, rzadziej stosowaną |
Tabletki MR (Modified Release) |
30-120 mg/dobę |
Raz dziennie |
Preferowana postać, lepsza tolerancja |
Leczenie zwykle rozpoczyna się od najniższej dawki skutecznej – 30 mg raz dziennie w przypadku postaci MR, przyjmowanej podczas śniadania. Dawkę można zwiększać o 30 mg co miesiąc, w zależności od kontroli glikemii, aż do osiągnięcia maksymalnej dawki 120 mg dziennie.
U niektórych pacjentów, po dwóch tygodniach terapii, gdy nie obserwuje się oczekiwanej poprawy kontroli glikemii, możliwe jest wcześniejsze zwiększenie dawki. Wszystkie modyfikacje dawkowania powinny odbywać się pod ścisłym nadzorem lekarskim z regularnym monitorowaniem poziomu glukozy we krwi.
Skuteczność kliniczna gliklazydu
Skuteczność gliklazydu w obniżaniu poziomu hemoglobiny glikowanej (HbA1c) została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. Metaanalizy wykazują, że pochodne sulfonylomocznika, w tym gliklazyd, obniżają poziom HbA1c średnio o 1,51% w porównaniu z placebo.
Szczególnie imponujące wyniki uzyskano w badaniu EASYDia, gdzie gliklazyd MR w dawce 60 mg spowodował obniżenie HbA1c średnio o 1,78% już po trzech miesiącach stosowania. Co ważne, skuteczność była podobna niezależnie od wyjściowej masy ciała pacjentów – zarówno u osób z prawidłową masą ciała, jak i z nadwagą czy otyłością.
W badaniu porównawczym z sitagliptyną (inhibitor DPP-4), pacjenci przyjmujący gliklazyd MR o 35% częściej osiągali cel terapeutyczny HbA1c poniżej 7% niż osoby leczone sitagliptyną. Dodatkowo, trwałość terapii i długoterminowa skuteczność były porównywalne w obu grupach.
Bezpieczeństwo i działania niepożądane
Hipoglikemia – najczęstsze działanie niepożądane
Głównym działaniem niepożądanym gliklazydu, podobnie jak wszystkich pochodnych sulfonylomocznika, jest hipoglikemia (obniżenie poziomu cukru we krwi poniżej 70 mg/dl lub 3,9 mmol/l). Jednak gliklazyd charakteryzuje się znacznie niższym ryzykiem wystąpienia ciężkich epizodów hipoglikemii w porównaniu z innymi lekami z tej grupy.
Objawy hipoglikemii obejmują:
- Drżenie i pocenie się
- Uczucie głodu i osłabienie
- Zawroty i bóle głowy
- Zaburzenia koncentracji i drażliwość
- Przyspieszone bicie serca
- Bladość skóry
W badaniu ADVANCE, w którym gliklazyd MR był głównym lekiem w grupie intensywnie leczonej, przynajmniej jeden epizod ciężkiego niedocukrzenia wystąpił jedynie u 2,7% pacjentów. Dla porównania, w badaniu GUIDE porównującym gliklazyd MR z glimepiryd, ryzyko hipoglikemii było o 50% niższe w grupie przyjmującej gliklazyd.
Inne działania niepożądane
Większość działań niepożądanych gliklazydu ma charakter łagodny i przemijający. Najczęściej występują dolegliwości żołądkowo-jelitowe, które często ustępują po kilku tygodniach stosowania leku.
Częste działania niepożądane:
- Nudności i niestrawność
- Ból brzucha
- Zaparcia lub biegunka
- Zaburzenia smaku
Rzadkie, ale poważne działania niepożądane:
- Reakcje alergiczne (wysypka, świąd, pokrzywka)
- Zaburzenia czynności wątroby
- Zmiany w morfologii krwi (zmniejszenie liczby krwinek)
- Zespół Stevensa-Johnsona (bardzo rzadko)
Wpływ na masę ciała i układ sercowo-naczyniowy
Neutralność wagowa
W przeciwieństwie do niektórych innych leków przeciwcukrzycowych, gliklazyd charakteryzuje się neutralnym wpływem na masę ciała. W badaniu ADVANCE średni wzrost masy ciała wynosił jedynie 0,7 kg w porównaniu z grupą kontrolną i nie był statystycznie istotny.
Co więcej, w badaniu EASYDia obserwowano nawet zmniejszenie masy ciała u pacjentów z nadwagą i otyłością:
- U pacjentów z BMI 25-30 kg/m²: spadek o 0,9 kg
- U pacjentów z BMI powyżej 30 kg/m²: spadek o 2,2 kg
Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe
Gliklazyd wykazuje neutralność sercowo-naczyniową, co zostało potwierdzone w licznych badaniach. W badaniu STENO-2, gdzie stosowano intensywną terapię wielokierunkową opartą na gliklazydzie i metforminie, zaobserwowano znaczące zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych o 57% oraz ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych o 59%.
Najnowsze wytyczne European Society of Cardiology wskazują gliklazyd i glimepiryd jako jedyne pochodne sulfonylomocznika o udokumentowanym bezpieczeństwie sercowo-naczyniowym.
Właściwości plejotropowe gliklazydu
Gliklazyd wykazuje dodatkowe, pozatrzustkowe działania, które mogą przynosić korzyści terapeutyczne:
Działanie antyoksydacyjne
Charakterystyczny pierścień aminoazabicyklooktanowy w strukturze gliklazydu wykazuje właściwości antyoksydacyjne, pomagając w usuwaniu wolnych rodników powstających w wyniku hiperglikemii. Inne pochodne sulfonylomocznika mogą nasilać stres oksydacyjny.
Ochrona komórek beta trzustki
Gliklazyd chroni komórki beta trzustki przed apoptozą (programowaną śmiercią komórkową) wywołaną stresem oksydacyjnym. To opóźnia wystąpienie wtórnej nieskuteczności leku, która obserwuje się wcześniej w przypadku stosowania innych pochodnych sulfonylomocznika.
Wpływ na śródbłonek naczyniowy
Lek pozytywnie wpływa na funkcjonowanie śródbłonka naczyń krwionośnych, przywracając jego zdolności rozszerzające (wazodylatacyjne) i poprawiając właściwości reologiczne krwi. Gliklazyd zmniejsza również reaktywność płytek krwi i ich adhezję, co może zapobiegać powstawaniu zakrzepów.
Leczenie farmakologiczne cukrzycy typu 2 – miejsce gliklazydu
Współczesne leczenie cukrzycy typu 2 opiera się na podejściu wielokierunkowym i zindywidualizowanym. Wybór odpowiednich leków zależy od profilu pacjenta, chorób współistniejących i celu terapeutycznego.
Leki pierwszej linii
Metformina pozostaje lekiem pierwszego wyboru w leczeniu cukrzycy typu 2. Zmniejsza insulinooporność i produkcję glukozy przez wątrobę.
Leki drugiej linii – intensyfikacja terapii
Gdy metformina w monoterapii nie zapewnia wystarczającej kontroli glikemii (HbA1c pozostaje powyżej celu terapeutycznego), konieczne jest dołączenie drugiego leku. Do wyboru mamy:
Pochodne sulfonylomocznika (gliklazyd, glimepiryd)
- Wysoką skuteczność w obniżaniu HbA1c
- Szybki początek działania
- Niski koszt leczenia
- Długoletnie doświadczenie kliniczne
Inhibitory SGLT-2 (dapagliflozyna, empagliflozyna, kanagliflozyna)
- Korzyści sercowo-naczyniowe i nerkowe
- Redukcja masy ciała
- Niskie ryzyko hipoglikemii
Agoniści receptora GLP-1 (liraglutyd, semaglutyd, dulaglutyd)
- Korzyści sercowo-naczyniowe
- Znacząca redukcja masy ciała
- Bardzo niskie ryzyko hipoglikemii
Inhibitory DPP-4 (sitagliptyna, linagliptyna, wildagliptyna)
- Neutralność wagowa
- Niskie ryzyko hipoglikemii
- Dobra tolerancja
Terapia skojarzona i miejsce gliklazydu
W przypadku konieczności stosowania trzech lub więcej leków przeciwcukrzycowych, gliklazyd może być bezpiecznie kojarzony z:
- Metforminą + inhibitorem SGLT-2
- Metforminą + agonistą receptora GLP-1
- Metforminą + inhibitorem DPP-4
- Insuliną bazową (z dostosowaniem dawki gliklazydu)
Należy zachować szczególną ostrożność przy kojarzeniu z insulinami szybkodziałającymi lub mieszankami insulinowymi – w takich przypadkach często zaleca się zaprzestanie stosowania gliklazydu.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek
Gliklazyd MR stanowi bezpieczną opcję terapeutyczną u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w stadiach 1-3 (eGFR > 30 ml/min/1,73 m²) bez konieczności modyfikacji dawki. Badanie ADVANCE wykazało, że leczenie oparte na gliklazydzie MR zmniejszało ryzyko:
- Nowych przypadków albuminurii o 9%
- Progresji albuminurii do stadium A3 o 30%
- Rozwoju nefropatii o 21%
- Schyłkowej niewydolności nerek o 65%
Pacjenci w podeszłym wieku
U osób starszych szczególnie ważne jest bezpieczeństwo terapii i unikanie hipoglikemii. Gliklazyd charakteryzuje się najniższym ryzykiem hipoglikemii wśród pochodnych sulfonylomocznika, również u pacjentów powyżej 65. roku życia. Ważne jest, że w przeciwieństwie do glimepirydu, gliklazyd nie został wymieniony w kryteriach Beersa dotyczących potencjalnie niewłaściwych leków w populacji geriatrycznej.
Pacjenci poszczący podczas Ramadanu
Badania wykazały, że gliklazyd MR może być bezpiecznie stosowany przez muzułmanów poszczących podczas Ramadanu. Częstość występowania hipoglikemii podczas postu była podobna jak w przypadku stosowania inhibitorów DPP-4. Zaleca się przesunięcie przyjmowania leku na wieczór podczas okresu postu.
Cukrzyca monogenowa
Gliklazyd stanowi podstawę leczenia w niektórych typach cukrzycy monogenowej:
- Cukrzyca MODY spowodowana mutacjami w genie HNF1A
- Noworodkowa cukrzyca spowodowana mutacjami w genie KCNJ11
Przeciwwskazania i środki ostrożności
Bezwzględne przeciwwskazania:
- Nadwrażliwość na gliklazyd, inne pochodne sulfonylomocznika lub sulfonamidy
- Cukrzyca typu 1
- Kwasica cukrzycowa, ketoza, śpiączka cukrzycowa
- Ciężka niewydolność wątroby lub nerek
- Ciąża i karmienie piersią
- Równoczesne stosowanie mikonazolu
Względne przeciwwskazania i środki ostrożności:
- Zaburzenia funkcji wątroby – może być konieczna redukcja dawki
- Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej – ryzyko niedokrwistości hemolitycznej
- Stany zwiększające zapotrzebowanie na insulinę (infekcje, urazy, zabiegi chirurgiczne)
- Nieprawidłowe lub nieregularne spożywanie posiłków
Sytuacja kliniczna |
Postępowanie |
Planowany zabieg chirurgiczny |
Odstawić gliklazyd 1-2 dni przed zabiegiem, zastosować insulinę |
Ostry zespół wieńcowy |
Przerwać leczenie doustne, wprowadzić insulinoterapię dożylną |
Badanie z kontrastem jodowym |
Brak konieczności odstawiania gliklazydu (w przeciwieństwie do metforminy) |
Ciężka infekcja z gorączką |
Rozważyć czasowe przerwanie leczenia i insulinoterapię |
Interakcje z innymi lekami
Gliklazyd może wchodzić w interakcje z wieloma lekami, co wymaga szczególnej uwagi podczas przepisywania nowych medykamentów.
Leki nasilające działanie gliklazydu (zwiększające ryzyko hipoglikemii):
- Antybiotyki: klarytromycyna, chloramfenikol
- Leki przeciwgrzybicze: flukonazol, mikonazol (przeciwwskazany!)
- NLPZ: ibuprofen, diklofenak, aspilyna w dużych dawkach
- Leki sercowo-naczyniowe: inhibitory ACE, beta-blokery
- Inne leki przeciwcukrzycowe: insulina, metformina, inhibitory SGLT-2
Leki osłabiające działanie gliklazydu:
- Glikokortykosteroidy: prednizolon, deksametazon
- Hormony płciowe: estrogeny, progestageny
- Leki tarczycy: lewotyroksyna
- Inne: glukagon, adrenalin, salbutamol
Monitorowanie w trakcie leczenia
Skuteczne i bezpieczne leczenie gliklazydem wymaga regularnego monitorowania:
Parametry do kontroli:
- Glikemia na czczo – kontrola co 2-4 tygodnie na początku leczenia
- HbA1c – oznaczanie co 3-6 miesięcy
- Masa ciała – monitorowanie przy każdej wizycie
- Funkcje wątroby – kontrola na początku leczenia i w razie potrzeby
- Morfologia krwi – szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka
Cele terapeutyczne:
- HbA1c < 7% u większości pacjentów
- HbA1c < 6,5% u młodszych pacjentów bez chorób współistniejących
- HbA1c 7-8% u pacjentów starszych lub z chorobami współistniejącymi
- Glikemia na czczo: 80-130 mg/dl (4,4-7,2 mmol/l)
Jak długo mogę bezpiecznie stosować gliklazyd?
Gliklazyd może być stosowany bezpiecznie przez wiele lat. Badania długoterminowe, w tym 10-letnia obserwacja po badaniu ADVANCE, potwierdzają bezpieczeństwo długotrwałej terapii. Ważne jest jednak regularne monitorowanie skuteczności leku i funkcji trzustki.
Czy gliklazyd powoduje przyrost masy ciała?
Gliklazyd charakteryzuje się neutralnym wpływem na masę ciała. W niektórych badaniach obserwowano nawet niewielki spadek masy ciała, szczególnie u pacjentów z nadwagą i otyłością. Jest to znacząca przewaga nad niektórymi innymi lekami przeciwcukrzycowymi.
Co robić w przypadku wystąpienia objawów hipoglikemii?
Przy pierwszych objawach hipoglikemii (drżenie, pocenie, głód, osłabienie) należy natychmiast spożyć 15-20 g szybko wchłaniających się węglowodanów: cukier, miód, sok owocowy lub tabletki glukozy. Po 15 minutach należy sprawdzić poziom cukru we krwi. Jeśli objawy nie ustąpią lub cukier jest nadal niski, powtórzyć dawkę węglowodanów.
Czy mogę prowadzić samochód podczas leczenia gliklazydem?
Tak, ale należy zachować ostrożność, szczególnie na początku leczenia. Hipoglikemia może wpływać na koncentrację i zdolność prowadzenia pojazdów. Zaleca się zawsze mieć przy sobie szybko działające węglowodany i regularnie kontrolować poziom cukru przed dłuższymi jazdami.
Jak gliklazyd wpływa na inne choroby?
Gliklazyd wykazuje neutralność sercowo-naczyniową i może być bezpiecznie stosowany u pacjentów z chorobami serca. U osób z przewlekłą chorobą nerek (eGFR > 30 ml/min) nie wymaga dostosowania dawki. Może pozytywnie wpływać na funkcję śródbłonka naczyń i zmniejszać ryzyko powikłań naczyniowych.
Czy można łączyć gliklazyd z innymi lekami przeciwcukrzycowymi?
Tak, gliklazyd można bezpiecznie łączyć z większością innych leków przeciwcukrzycowych, w tym z metforminą, inhibitorami SGLT-2, agonistami GLP-1 i inhibitorami DPP-4. Przy kojarzeniu z insuliną może być konieczne dostosowanie dawek obu leków pod nadzorem lekarskim.
Jakie są różnice między gliklazydem standardowym a MR?
Gliklazyd MR (Modified Release) to postać o przedłużonym uwalnianiu, która zapewnia równomierne uwalnianie leku przez 24 godziny. Główne korzyści to: przyjmowanie raz dziennie, lepsza tolerancja, bardziej stabilne poziomy leku we krwi i zmniejszone ryzyko hipoglikemii.
Co zrobić jeśli zapomniałem przyjąć dawkę gliklazydu?
Jeśli zauważysz, że zapomniałeś przyjąć dawkę w ciągu kilku godzin od zwykłego czasu, przyjmij ją jak najszybciej z posiłkiem. Jeśli minęło więcej czasu i zbliża się pora następnej dawki, pomiń zapomnianą dawkę i kontynuuj zwykły schemat. Nigdy nie przyjmuj podwójnej dawki.
Czy gliklazyd jest bezpieczny u osób starszych?
Tak, gliklazyd jest szczególnie bezpieczny u osób w podeszłym wieku. WHO rekomenduje go jako preferowaną pochodną sulfonylomocznika u pacjentów powyżej 60. roku życia. Charakteryzuje się niskim ryzykiem hipoglikemii i nie znajduje się na liście leków potencjalnie niewłaściwych w populacji geriatrycznej.
Jak często należy kontrolować poziom cukru we krwi podczas leczenia gliklazydem?
Na początku leczenia zaleca się kontrolę glikemii na czczo co 2-4 tygodnie. Po ustabilizowaniu dawki wystarczą kontrole co 1-3 miesiące. HbA1c należy oznaczyć co 3-6 miesięcy. Pacjenci powinni także prowadzić samokontrołę domową, szczególnie w pierwszych tygodniach terapii.
Bibliografia
- ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, Marre M, Cooper M, Glasziou P, Grobbee D, Hamet P, Harrap S, Heller S, Liu L, Mancia G, Mogensen CE, Pan C, Poulter N, Rodgers A, Williams B, Bompoint S, de Galan BE, Joshi R, Travert F. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-72. PMID: 18539916
- Landman GWD, de Bock GH, van Hateren KJJ, van Dijk PR, Groenier KH, Gans ROB, Houweling ST, Bilo HJG, Kleefstra N. Safety and efficacy of gliclazide as treatment for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. PLoS One. 2014;9(2):e82880. PMID: 24533045