Leki zawierające flukonazol

Flukonazol – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Flukonazol – lek o działaniu przeciwgrzybiczym. Mechanizm działania flukonazolu polega na hamowaniu enzymu, który wbudowany jest w błonę komórkową grzyba, co prowadzi do zahamowania wzrostu komórki grzybiczej i jej obumarcia. Wskazaniem do stosowania flukonazolu jest leczenie kandydozy, grzybicy paznokci i skóry, drożdżakowego zakażenia błon śluzowych, przewlekłego zanikowego drożdżakowego zapalenia jamy ustnej, drożdżycy pochwy, drożdżakowego zapalenia żołędzi, kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiu i profilaktyce zakażeń grzybiczych. 

Flukonazol dostępny jest w różnych postaciach i dawkach (od 50 mg do 200 mg). Postać leku jak i czas leczenia dobiera się indywidualnie do wieku pacjenta oraz występujących objawów i ciężkości zakażenia. 

Możliwe działania niepożądane: ból głowy, ból brzucha, zmniejszenie łaknienia, nudności, wymioty, biegunka, wysypka, nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, bezsenność lub senność, suchość w jamie ustnej, wysypka, pokrzywka, świąd.

Uwaga: Należy zachować szczególną ostrożność u osób z chorobami wątroby, ponieważ przyjmowanie flukonazolu w rzadkich przypadkach może wiązać się z ciężkim, toksycznym uszkodzeniem wątroby. 

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Flukonazol – skuteczna broń w walce z zakażeniami grzybiczymi

Flukonazol to jeden z najczęściej przepisywanych leków przeciwgrzybiczych w Polsce, który od ponad trzech dekad skutecznie pomaga pacjentom w zwalczaniu różnorodnych infekcji grzybiczych. Ta syntetyczna pochodna triazolu zdobyła uznanie lekarzy na całym świecie dzięki swojej wysokiej skuteczności, dobremu profilowi bezpieczeństwa oraz wygodzie stosowania. Lek ten działa poprzez precyzyjne zahamowanie procesów życiowych grzybów, jednocześnie pozostając bezpieczny dla komórek ludzkich. Flukonazol skutecznie zwalcza zakażenia wywołane przez drożdżaki z rodzaju Candida, kryptokoki oraz wiele innych patogennych grzybów. Jego uniwersalność sprawia, że znajduje zastosowanie zarówno w leczeniu powierzchownych infekcji skóry i błon śluzowych, jak i w terapii ciężkich, zagrażających życiu zakażeń systemowych. Dostępny w różnych postaciach – od tabletek i kapsułek po roztwory do infuzji – pozwala na elastyczne dostosowanie terapii do potrzeb każdego pacjenta. Szczególnie ceniony jest za możliwość stosowania w dawce jednorazowej w niektórych wskazaniach, co znacząco ułatwia leczenie i poprawia współpracę pacjentów z terapią.

Mechanizm działania flukonazolu

Flukonazol należy do grupy azolowych leków przeciwgrzybiczych, a dokładniej do pochodnych triazolu. Jego działanie opiera się na precyzyjnym zakłócaniu procesów życiowych komórek grzybów bez szkody dla komórek ludzkich.

Główny mechanizm działania polega na selektywnym hamowaniu enzymu 14-α-demetylazy lanosterolu, który jest kluczowym składnikiem cytochromu P450 w komórkach grzybów. Enzym ten odpowiada za przekształcenie lanosterolu w ergosterol – podstawowy składnik błony komórkowej grzybów, pełniący podobną rolę jak cholesterol w komórkach zwierzęcych.

Gdy flukonazol zablokuje działanie tego enzymu, proces syntezy ergosterolu zostaje zahamowany, co prowadzi do:

• Uszkodzenia struktury błony komórkowej grzyba
• Zwiększenia przepuszczalności błony komórkowej
• Zaburzenia funkcji ochronnych błony
• Zahamowania wzrostu grzyba
• Ostatecznie śmierci komórki grzybowej

Kluczowe znaczenie ma fakt, że flukonazol wykazuje znacznie większe powinowactwo do enzymów grzybów niż do analogicznych enzymów ludzkich, co zapewnia jego selektywność i bezpieczeństwo stosowania.

Spektrum działania przeciwgrzybiczego

Flukonazol charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego, co czyni go lekiem pierwszego wyboru w wielu zakażeniach. Jest szczególnie skuteczny przeciwko:

Drożdżaki z rodzaju Candida

• Candida albicans – najczęstszy sprawca kandydozy
• Candida tropicalis – często oporna na inne leki azolowe
• Candida parapsilosis – szczególnie problematyczna u noworodków
• Candida glabrata – może wykazywać zmniejszoną wrażliwość

Kryptokoki

• Cryptococcus neoformans – sprawca kryptokokowego zapalenia opon mózgowych
• Cryptococcus gattii – rzadszy, ale groźny patogen

Inne grzyby chorobotwórcze

• Blastomyces dermatitidis
• Coccidioides immitis – sprawca kokcydioidomikozy
• Histoplasma capsulatum – w niektórych przypadkach
• Microsporum canis i Trichophyton – wybrane gatunki dermatofitów

Ważne jest jednak, że flukonazol nie jest skuteczny przeciwko pleśniom, w tym przeciwko groźnej Aspergillus fumigatus, co ogranicza jego zastosowanie w niektórych ciężkich zakażeniach grzybiczych.

Właściwości farmakokinetyczne

Flukonazol charakteryzuje się doskonałymi właściwościami farmakokinetycznymi, które przyczyniają się do jego skuteczności klinicznej:

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu doustnym flukonazol niemal całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego (biodostępność około 90-95%). Co istotne, obecność pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku, co oznacza, że można go przyjmować niezależnie od posiłków. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po 0,5-1,5 godziny od podania.

Flukonazol doskonale przenika do wszystkich płynów ustrojowych i tkanek organizmu. Szczególnie ważne jest jego przenikanie do:

• Płynu mózgowo-rdzeniowego (50-90% stężenia w osoczu)
• Tkanek zrogowaciałych (skóra, paznokcie)
• Ślin i moczu
• Płynu stawowego

Parametr farmakokinetyczny	Wartość
Biodostępność doustna	90-95%
Czas do maksymalnego stężenia	0,5-1,5 h
Okres półtrwania	~30 h
Wydalanie z moczem	>80%

Metabolizm i wydalanie

Flukonazol w niewielkim stopniu podlega metabolizmowi w wątrobie – zaledwie około 11% dawki ulega przemianie na metabolity. Główną drogą eliminacji jest wydalanie z moczem w postaci niezmienionej (ponad 80% dawki).

Długi okres półtrwania (około 30 godzin) pozwala na podawanie leku raz na dobę, a w niektórych wskazaniach nawet na terapię jednorazową dawką.

Wskazania do stosowania

Flukonazol znajduje szerokie zastosowanie w leczeniu różnorodnych zakażeń grzybiczych. Główne wskazania obejmują:

Zakażenia drożdżakowe (kandydoza)

• Ostra i nawracająca kandydoza pochwy – najczęstsze wskazanie
• Kandydoza jamy ustnej, gardła i przełyku (pleśniawki)
• Kandydoza skóry i błon śluzowych
• Kandyduria – obecność grzybów Candida w moczu
• Inwazyjne kandydozy – zakażenia układowe z zajęciem krwi, narządów wewnętrznych

Zakażenia kryptokokowe

• Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych – szczególnie u pacjentów z AIDS
• Kryptokokoza płuc i skóry
• Profilaktyka nawrotów zakażeń kryptokokowych

Grzybice skóry

• Grzybica stóp (tinea pedis)
• Grzybica skóry gładkiej (tinea corporis)
• Grzybica pachwin (tinea cruris)
• Łupież pstry (pityriasis versicolor)
• Grzybica paznokci (onychomikoza) – w wybranych przypadkach

Zastosowania profilaktyczne

• Zapobieganie zakażeniom grzybiczym u pacjentów z upośledzoną odpornością
• Profilaktyka u pacjentów onkologicznych podczas chemioterapii lub radioterapii
• Ochrona po przeszczepieniu szpiku kostnego
• Profilaktyka u pacjentów z AIDS

Dawkowanie i sposób stosowania

Dawkowanie flukonazolu jest indywidualne i zależy od rodzaju zakażenia, stanu pacjenta oraz odpowiedzi na leczenie. Lek można stosować doustnie lub dożylnie, przy czym obie drogi podania zapewniają podobną skuteczność.

Dawkowanie u dorosłych

Kandydoza pochwy:

• Ostra kandydoza: 150 mg jednorazowo
• Kandydoza nawracająca: 150 mg w 1., 4. i 7. dobie, następnie 150 mg raz w tygodniu przez 6 miesięcy

Kandydoza jamy ustnej i przełyku:

• 50-100 mg raz dziennie przez 1-2 tygodnie
• W ciężkich przypadkach: do 400 mg dziennie

Inwazyjne kandydozy:

• Dawka nasycająca: 800 mg w pierwszej dobie
• Dawka podtrzymująca: 400 mg raz dziennie
• Czas leczenia: zwykle 6-8 tygodni

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych:

• 400 mg w pierwszej dobie, następnie 200-400 mg raz dziennie
• Leczenie trwa minimum 6-8 tygodni

Dawkowanie u dzieci

Dawkowanie u dzieci jest ustalane na podstawie masy ciała:

• Kandydoza błon śluzowych: 6 mg/kg w pierwszej dobie, następnie 3 mg/kg raz dziennie
• Inwazyjne kandydozy: 6-12 mg/kg raz dziennie
• Maksymalna dawka dobowa: 400 mg

Specjalne populacje pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek: Konieczne jest dostosowanie dawkowania w zależności od klirensu kreatyniny. W przypadku regularnych dializ podaje się 100% zalecanej dawki po każdej dializie.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Wymagają szczególnej ostrożności i częstego monitorowania parametrów wątrobowych.

Leczenie farmakologiczne zakażeń grzybiczych

Flukonazol odgrywa kluczową rolę we współczesnym leczeniu zakażeń grzybiczych, często stanowiąc lek pierwszego wyboru lub alternatywę dla innych preparatów przeciwgrzybiczych dostępnych w Polsce.

W przypadku powierzchownych zakażeń grzybiczych, alternatywami dla flukonazolu mogą być miejscowe preparaty zawierające klotrimazol, mikonazol, ketokonazol, terbinafinę czy cyklopiroks. Jednak w przypadkach opornych na leczenie miejscowe lub obszernych zmianach, flukonazol doustny często okazuje się bardziej skuteczny.

W terapii ciężkich zakażeń systemowych, flukonazol może być stosowany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak amfoterycyna B – szczególnie w początkowym okresie leczenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych. W przypadkach oporności na flukonazol, alternatywami są worykonazol, itrakonazol czy kaspofungina.

Przy nawracających zakażeniach drożdżakowych, oprócz flukonazolu, stosuje się również nystatynę miejscowo, natamycynę w postaci globulek dopochwowych, czy klotrimazol w różnych postaciach. W przypadkach szczególnie opornych może być konieczne zastosowanie itrakonazolu lub worykonazolu.

Nowoczesne protokoły leczenia coraz częściej uwzględniają także echinokandyny (kaspofungina, anidulafungina, mikafungina) jako alternatywę lub uzupełnienie terapii flukonazolem, szczególnie w zakażeniach inwazyjnych u pacjentów hospitalizowanych.

Działania niepożądane

Flukonazol jest generalnie dobrze tolerowany, jednak jak każdy lek, może wywoływać działania niepożądane o różnym nasileniu i częstości występowania:

Bardzo częste działania niepożądane (>10%)

• Bóle głowy
• Nudności i wymioty
• Bóle brzucha
• Biegunka
• Wysokie wysypki skórne
• Podwyższone aktywności enzymów wątrobowych (AST, ALT, fosfataza alkaliczna)

Częste działania niepożądane (1-10%)

• Zaburzenia smaku
• Zawroty głowy
• Bezsenność lub senność
• Zaparcia i niestrawność
• Wzdęcia brzucha
• Suchość w jamie ustnej
• Świąd skóry i pokrzywka
• Zwiększone potliwość
• Zmęczenie i osłabienie
• Anemia

Rzadkie, ale poważne działania niepożądane

• Ciężkie uszkodzenie wątroby – w skrajnych przypadkach prowadzące do niewydolności wątroby
• Zespół Stevensa-Johnsona i zespół Lyella – ciężkie reakcje skórne
• Zaburzenia rytmu serca – wydłużenie odstępu QT
• Reakcje anafilaktyczne
• Zaburzenia krwi – neutropenia, trombocytopenia

Częstość występowania	Działania niepożądane
Bardzo częste	Bóle głowy, nudności, biegunka, wzrost enzymów wątrobowych
Częste	Zawroty głowy, zaburzenia smaku, zmęczenie, wysypka
Rzadkie	Ciężkie uszkodzenie wątroby, zespół Stevensa-Johnsona

Przeciwwskazania i ostrzeżenia

Bezwzględne przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na flukonazol lub inne pochodne azolowe
• Równoczesne stosowanie z terfenadyną przy dawkach flukonazolu ≥400 mg/dobę
• Jednoczesne podawanie z lekami wydłużającymi odstęp QT metabolizowanymi przez CYP3A4 (astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, erytromycyna)

Względne przeciwwskazania i specjalne ostrzeżenia

• Ciąża – stosować tylko w przypadkach zagrażających życiu
• Karmienie piersią – lek przenika do mleka matki
• Zaburzenia czynności wątroby – konieczne monitorowanie
• Zaburzenia czynności nerek – modyfikacja dawkowania
• Choroby serca – ryzyko zaburzeń rytmu
• Dziedziczna nietolerancja galaktozy – preparaty zawierające laktozę

Interakcje lekowe

Flukonazol może wchodzić w liczne interakcje z innymi lekami, głównie poprzez hamowanie enzymów cytochromu P450 (CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4). Najważniejsze interakcje obejmują:

Interakcje zwiększające ryzyko działań niepożądanych

• Warfaryna – zwiększone ryzyko krwawień, konieczne monitorowanie INR
• Benzodiazepiny (midazolam, triazolam) – nasilenie działania uspokajającego
• Fenytoina – zwiększenie stężenia i ryzyka toksyczności
• Pochodne sulfonylomocznika – ryzyko hipoglikemii
• Takrolimus i cyklosporyna – zwiększenie toksyczności
• Statyny – ryzyko miopatii i rabdomiolizy

Interakcje zmniejszające skuteczność flukonazolu

• Ryfampicyna – znaczne obniżenie stężenia flukonazolu
• Hydrochlorotiazyd – zwiększenie stężenia flukonazolu o 40%

Zalecenia praktyczne

• Informowanie wszystkich lekarzy o stosowaniu flukonazolu
• Regularne kontrole parametrów laboratoryjnych
• Monitorowanie objawów niepożądanych po wprowadzeniu nowych leków
• Unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia

Zastosowanie w ciąży i laktacji

Ciąża

Flukonazol zaliczany jest do kategorii C w klasyfikacji FDA. Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne przy wysokich dawkach. U ludzi istnieją doniesienia o wadach wrodzonych po długotrwałym stosowaniu wysokich dawek (400-800 mg/dobę przez więcej niż 3 miesiące).

Zalecenia:

• Unikać stosowania w ciąży, szczególnie w I trymestrze
• Rozważyć jedynie w przypadkach zagrażających życiu matki
• Jednorazowa dawka 150 mg prawdopodobnie nie stwarza znaczącego ryzyka
• Po jednorazowym podaniu zaleca się co najmniej tygodniową przerwę przed planowaniem ciąży

Laktacja

Flukonazol przenika do mleka matki, osiągając stężenia podobne do stężeń w osoczu matki. Nie zaleca się stosowania w okresie karmienia piersią, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla dziecka.

Monitorowanie terapii

Podczas leczenia flukonazolem zaleca się regularne monitorowanie:

Parametry laboratoryjne

• Funkcje wątroby – AST, ALT, fosfataza alkaliczna, bilirubina
• Morfologia krwi – przy długotrwałym stosowaniu
• Funkcje nerek – u pacjentów z ryzykiem
• Stężenie glukozy – u diabetyków stosujących pochodne sulfonylomocznika

Monitorowanie kliniczne

• Regularna ocena odpowiedzi na leczenie
• Obserwacja objawów działań niepożądanych
• Kontrola EKG u pacjentów z ryzykiem zaburzeń rytmu
• Ocena interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami

Bibliografia

1. Grant SM, Clissold SP. Fluconazole. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in superficial and systemic mycoses. Drugs. 1990;39(6):877-916. DOI: 10.2165/00003495-199039060-00006 PMID: 2196167
2. Debruyne D. Clinical pharmacokinetics of fluconazole in superficial and systemic mycoses. Clin Pharmacokinet. 1997;33(1):52-77. DOI: 10.2165/00003088-199733010-00005 PMID: 9250423