Lek Fludara jest wskazany w leczeniu początkowym chorych z przewlekłą białaczką limfocytową
typu B-komórkowego (CLL) oraz u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową typu Bkomórkowego, u których po zastosowaniu co najmniej jednego standardowego cyklu leczenia
zawierającego lek alkilujący, nie osiągnięto poprawy po leczeniu lub nastąpiła progresja choroby w trakcie lub po tym leczeniu
Fludarabine Accord to lek na receptę, który zawiera substancję czynną fludarabinę fosforan. Jest to koncentrat o stężeniu 25 mg/ml, służący do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji. Fludarabina fosforan skutecznie hamuje wzrost nowotworowych komórek. Lek ten jest stosowany w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej z limfocytów B (B-PBL) u pacjentów, u których wytwarzanie zdrowych komórek krwi jest wystarczające. Pierwszy kurs leczenia fludarabiną fosforanem powinien być rozpoczęty tylko u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, którzy wykazują objawy z nią związane lub wyraźny postęp choroby.
Fludarabina – lek o działaniu przeciwnowotworowym. Dokładny mechanizm działania fludarabiny nie jest znany, ale wiąże się z hamowaniem podziału komórek oraz zablokowaniem syntezy DNA. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie przewlekłej białaczki limfocytarnej B-komórkowej u pacjentów, którzy mają wystarczającą rezerwę szpikową.
Fludarabina dostępna jest w postaci tabletek i koncentratu do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji. Lek podaje się raz na dobę przez 5 kolejnych dni w odstępach 28 dniowych. Dokładne dawkowanie ustala się indywidualnie w zależności od wagi.
Możliwe działania niepożądane: zakażenia oportunistyczne (np. półpasiec), zapalenie płuc, zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpikowa, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, zahamowanie czynności szpiku kostnego, jadłowstręt, neutropenia obwodowa, zaburzenia widzenia, kaszel, wymioty, biegunka, nudności, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, gorączka, zmęczenie, osłabienie, wysypka, obrzęk.
Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10
Fludarabina (fosforan fludarabiny) to syntetyczny analog puryny, który od ponad trzech dekad stanowi fundament leczenia nowotworów hematologicznych, szczególnie przewlekłej białaczki limfocytowej typu B (PBL) oraz chłoniaków nieziarniczych. Ta przełomowa substancja czynna, wprowadzona do praktyki klinicznej w 1991 roku, zrewolucjonizowała terapię onkologiczną dzięki swojemu unikalnemu mechanizmowi działania i wysokiej skuteczności w zwalczaniu komórek nowotworowych układu krwiotwórczego. Fludarabina działa poprzez ingerencję w syntezę DNA, blokując replikację komórek nowotworowych na poziomie molekularnym, co czyni ją niezwykle skuteczną w leczeniu chorób proliferacyjnych limfocytów B. W Polsce substancja ta jest dostępna pod różnymi nazwami handlowymi i stanowi element wielu protokołów chemioterapii, w tym słynnego schematu FCR (fludarabina, cyklofosfamid, rytuksymab), który przez lata był złotym standardem w leczeniu PBL u młodszych, sprawnych pacjentów.
Fludarabina należy do grupy antymętabolitów – analogów puryny, które interferują z syntezą DNA poprzez naśladowanie naturalnych składników kwasów nukleinowych. Po podaniu dożylnym lub doustnym, fosforan fludarabiny jest szybko defosforyluowany w osoczu do 2-fluoro-ara-A, a następnie wewnątrz komórki fosforylowany przez kinazę deoksycytydynową do aktywnej formy trójfosforanowej (2-fluoro-ara-ATP), zwanej również trójfosforanem fludarabiny.
Aktywna forma trójfosforanowa fludarabiny konkuruje z naturalnym substratem 2′-deoksyadenozyna 5′-trójfosforanem (dATP) o włączenie do nowo powstającego łańcucha DNA. Mechanizm cytotoksyczny fludarabiny jest wielokierunkowy i obejmuje:
Fludarabina jest aktywna zarówno przeciwko dzielącym się, jak i spoczynkowym komórkom, co czyni ją szczególnie skuteczną w zwalczaniu nowotworów hematologicznych, gdzie komórki nowotworowe często znajdują się w różnych fazach cyklu komórkowego.
Biodostępność fludarabiny po podaniu doustnym wynosi około 55%, co pozwala na elastyczne dawkowanie zarówno drogą dożylną, jak i doustną. Średni okres półtrwania wynosi około 10-11 godzin, a główną drogą eliminacji są nerki, przy czym 25% całkowitej dawki pojawia się w moczu w postaci niezmienionej 2′-fluoro-ara-A.
Klirens całkowity fludarabiny jest odwrotnie skorelowany z kreatyniną w surowicy, co wymaga szczególnej ostrożności u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Przy standardowej dawce 25-30 mg/m²/dzień przez 5 dni, stężenia w osoczu około 3 μmol/L F-ara-A są osiągane na końcu każdego wlewu.
Fludarabina jest najskuteczniejszym i najszerszej badanym analogiem puryny w łagodnych nowotworach limfocytów B, ze wskazaniem do terapii pierwszo- i drugoliniowej w przewlekłej białaczce limfocytowej typu B. Jako lek pojedynczy wykazuje wyższe odsetki odpowiedzi i dłuższy czas przeżycia wolnego od progresji niż standardowa terapia chlorambucilem i schematami opartymi na środkach alkilujących.
Kombinacja fludarabiny, cyklofosfamidu i rytuksymabu (FCR) osiąga 95% ogólnej odpowiedzi, z 72% całkowitych remisji u wcześniej nieleczonych pacjentów. Mediana czasu do progresji wynosi 80 miesięcy, z przewidywanym 60% przeżyciem wolnym od progresji w 6 roku.
Tabela 1: Skuteczność różnych schematów leczenia PBL
| Schemat leczenia | Ogólna odpowiedź | Całkowita remisja | Mediana PFS |
|---|---|---|---|
| Fludarabina monoterapia | 63% | 29% | 18 miesięcy |
| FC (Fludarabina + Cyklofosfamid) | 86% | 38% | 32 miesiące |
| FCR | 95% | 72% | 80 miesięcy |
Fludarabina jest stosowana w leczeniu chłoniaków nieziarniczych, ostrej białaczki szpikowej, ostrej białaczki limfoblastycznej oraz jako element protokołów kondycjonujących przed allogenicznym przeszczepieniem komórek macierzystych.
W ramach protokołu FLAG lub FLAMSA, fludarabina jest używana razem z cytarabiną i czynnikiem stymulującym wzrost granulocytów w leczeniu ostrej białaczki szpikowej.
Standardowe dawkowanie fludarabiny w różnych wskazaniach:
Protokoły dożylne:
Protokoły doustne:
Protokoły o zredukowanej dawce:
Fludarabina może powodować poważny spadek liczby wszystkich typów komórek krwi, co zwiększa ryzyko rozwoju poważnych infekcji lub krwawienia. Fludarabina wiąże się z głęboką limfopenią i w konsekwencji zwiększa ryzyko infekcji oportunistycznych.
Najczęstsze działania niepożądane hematologiczne:
Najczęstszą formą neurotoksyczności fludarabiny jest opóźnione i postępujące pogorszenie widzenia w postaci światłowstrętu, w połączeniu z zapaleniem nerwu wzrokowego lub ślepotą korową. Inne objawy mogą obejmować zmiany nastroju lub zachowania, dezorientację, problemy z myśleniem, utratę pamięci, zmiany widzenia, mowy lub chodzenia oraz zmniejszoną siłę lub osłabienie po jednej stronie ciała.
Fludarabina może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka, które mogą prowadzić do śmierci, jeśli nie są leczone. Lek może zwiększać ryzyko rozwoju raka skóry.
Fludarabina może powodować poważny typ reakcji zwanej zespołem rozpadu guza, który wymaga natychmiastowej interwencji medycznej i profilaktyki farmakologicznej.
Głęboka limfopenia spowodowana przez fludarabinę czyni pacjentów podatnymi na poprzetoczeniową chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi, która jest często śmiertelną komplikacją transfuzji krwi. Z tego powodu wszyscy pacjenci, którzy kiedykolwiek otrzymali fludarabinę, powinni otrzymywać tylko napromieniowane składniki krwi.
Podczas leczenia fludarabiną i po jego zakończeniu nie należy przeprowadzać szczepień bez zgody lekarza, ponieważ lek może obniżyć odporność organizmu. Inne osoby mieszkające w domu nie powinny przyjmować doustnej szczepionki przeciwko polio.
Stosowanie w ciąży prawdopodobnie spowoduje szkody dla płodu. Pacjenci powinni stosować skuteczną antykoncepcję przez 6 miesięcy po ostatniej dawce.
W leczeniu PBL fludarabina może być stosowana jako:
Monoterapia:
Terapia skojarzona – protokół FCR:
Alternatywne kombinacje:
W badaniach klinicznych u 21 pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym niskiego stopnia złośliwości, fludarabina w dawce 25 mg/m² dziennie przez 5 kolejnych dni osiągnęła 3 całkowite odpowiedzi i 11 odpowiedzi częściowych. Najczęściej stosowane schematy obejmują:
W protokole FLAG (Fludarabina + Ara-C + G-CSF) lub FLAMSA, fludarabina jest używana razem z cytarabiną i czynnikiem wzrostu granulocytów. Substancje czynne stosowane w tych protokołach to:
Ze względu na działanie immunosupresyjne, fludarabina jest stosowana w niektórych schematach kondycjonujących przed allogenicznym przeszczepieniem komórek macierzystych. Najczęściej stosowane kombinacje obejmują:
Podczas leczenia fludarabiną konieczne jest regularne monitorowanie:
Pacjenci leczeni fludarabiną zwykle są proszeni o przyjmowanie kotrimoksazolu lub stosowanie miesięcznych nebulizacji pentamidyny w celu zapobiegania zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci.
W trakcie terapii fludarabiną często stosuje się:
Tak, fludarabina jest dostępna w postaci tabletek doustnych (Fludara oral), które można przyjmować na pusty żołądek lub z posiłkiem. Biodostępność doustna wynosi około 55%, co czyni tę formę skuteczną alternatywą dla podania dożylnego.
Zazwyczaj kontynuuje się leczenie fludarabiną do momentu, gdy będzie mało lub w ogóle nie będzie widocznych nieprawidłowych komórek białaczki lub chłoniaka we krwi, oraz dopóki działania niepożądane nie są zbyt nasilone. Standardowo podaje się 6 cykli leczenia, każdy co 4 tygodnie.
Fludarabina rzadko powoduje całkowitą utratę włosów w porównaniu do innych leków przeciwnowotworowych. Może wystąpić przerzedzenie włosów, ale zazwyczaj jest ono łagodne i odwracalne po zakończeniu leczenia.
Fludarabina może powodować zmęczenie, osłabienie, zmiany widzenia lub dezorientację. Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, dopóki nie sprawdzi się, jak lek wpływa na organizm.
Istnieje bardzo niskie ryzyko rozwoju nowotworów skóry innych niż czerniak lub pogorszenia wcześniej istniejących zmian skórnych, które może wystąpić wiele lat po leczeniu. Badania wskazują również na zwiększone ryzyko wtórnych nowotworów hematologicznych, szczególnie w schematach intensyfikowanych.
U pacjentów starszych fludarabina wymaga szczególnej ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko toksyczności. Badania pokazują, że u pacjentów powyżej 65 roku życia terapia pierwszoliniowa fludarabiną nie przynosi znaczącej korzyści klinicznej w porównaniu z chlorambucilem. Dla tej grupy pacjentów opracowano protokoły o zredukowanych dawkach, takie jak LD-FCR.
Fludarabina może powodować niepłodność u mężczyzn. Pacjenci powinni omówić z lekarzem ryzyko związane z otrzymywaniem tego leku przed rozpoczęciem terapii. Zalecane jest rozważenie technik zachowania płodności przed rozpoczęciem leczenia.
Szczepionki żywe są przeciwwskazane podczas i po leczeniu fludarabiną ze względu na ryzyko rozpowszechnionej infekcji wtórnej do immunosupresji. Decyzje dotyczące szczepień powinny być zawsze konsultowane z zespołem onkologicznym.
Pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku:
Leki przeciwnowotworowe mogą wchodzić w interakcje z lekami, produktami ziołowymi oraz niektórymi pokarmami i napojami. Przykładem jest grejpfrut lub sok grejpfrutowy, który może zwiększać działania niepożądane niektórych leków. Wszystkie przyjmowane leki, w tym suplementy i leki dostępne bez recepty, powinny być zgłaszane zespołowi medycznemu.
