Leki zawierające erytromycynę

Erytromycyna – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Erytromycyna – antybiotyk bakteriostatyczny o szerokim spektrum działania, należący do grupy makrolidów. Mechanizm działania erytromycyny polega na hamowaniu rozwoju komórek bakteryjnych. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie zakażeń dróg oddechowych, zapalenie ucha, zakażeń skóry i tkanek miękkich, przewodu pokarmowego, zapalenia szpiku, cewki moczowej, dziąseł, chorób wenerycznych (np. rzeżączki, kiły), błonicy, płonicy oraz w profilaktyce zakażeń okołooperacyjnych, wtórnych zakażeń w przebiegu oparzeń i zapalenia gałki ocznej u noworodków.

Erytromycyna dostępna jest w postaci tabletek, płynu, maści oraz maści do oczu. Postać leku i dawkowanie dobiera się indywidualnie w zależności od rodzaju choroby i umiejscowienia. Erytromycyna występuje również w połączeniu z cynkiem lub tretynoiną. 

Możliwe działania niepożądane: są różne w zależności od drogi podania. Po podaniu na skórę może wystąpić rumień, złuszczanie naskórka, alergiczny wyprysk kontaktowy. Podanie doustne może powodować bóle brzucha, nudności, wymioty, luźne stolce, biegunkę. Po podaniu do oka może wystąpić świąd i obrzęk powiek oraz zaczerwienienie spojówek.

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Erytromycyna – kompletny przewodnik po antybiotyku makrolidowym

Erytromycyna należy do grupy antybiotyków makrolidowych i stanowi jeden z najczęściej stosowanych leków w walce z infekcjami bakteryjnymi. Odkryta w 1952 roku przez filipińskiego naukowca Abelardo B. Aguilara, erytromycyna szybko zyskała uznanie jako skuteczny antybiotyk przeciwko wielu rodzajom bakterii. Jej główną zaletą jest szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego oraz możliwość stosowania u pacjentów z alergią na penicyliny. Dzięki swojej unikalnej budowie chemicznej i mechanizmowi działania, erytromycyna stała się podstawą leczenia infekcji układu oddechowego, skóry, przewodu pokarmowego oraz wielu innych schorzeń bakteryjnych. Substancja czynna charakteryzuje się również działaniem prokinetycznym, co oznacza, że może poprawiać motorykę przewodu pokarmowego. Pomimo swojej skuteczności, erytromycyna wymaga ostrożnego stosowania ze względu na potencjalne działania niepożądane i liczne interakcje z innymi lekami.

Mechanizm działania erytromycyny

Erytromycyna działa poprzez wiązanie się z 50S podjednostką 70S rybosomów bakteryjnych, co prowadzi do zahamowania syntezy białek. Mechanizm ten polega na blokowaniu translokacji aminoacylo-tRNA, co uniemożliwia przenoszenie tRNA związanego w miejscu A kompleksu rRNA do miejsca P. W rezultacie miejsce A pozostaje zajęte, co wyklucza dodanie kolejnych aminokwasów do powstającego łańcucha polipeptydowego.

Działanie erytromycyny jest głównie bakteriostatyczne, co oznacza, że zatrzymuje wzrost i rozmnażanie bakterii, zamiast je zabijać. Ten mechanizm działania sprawia, że erytromycyna jest szczególnie skuteczna w przypadku infekcji, gdzie układ immunologiczny organizmu może przejąć kontrolę nad osłabionymi bakteriami.

Dodatkowo, erytromycyna wykazuje działania przeciwzapalne i immunomodulujące. Badania przedkliniczne wykazały, że hamuje infiltrację neutrofilów w płucach i przyzębiu, chroniąc przed śmiertelnym stanem zapalnym płuc i zapalną utratą kości przyzębnych.

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Erytromycyna charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego. Jest aktywna przeciwko bakteriom Gram-dodatnim, Gram-ujemnym oraz kilku innym mikroorganizmom.

Bakterie Gram-dodatnie

Do najważniejszych bakterii Gram-dodatnich wrażliwych na erytromycynę należą:

• Streptococcus pneumoniae – główny sprawca zapalenia płuc
• Streptococcus pyogenes – powodujący anginy i infekcje skóry
• Staphylococcus aureus – choć niektóre szczepy wykazują oporność
• Listeria monocytogenes – szczególnie ważny u osób z obniżoną odpornością
• Corynebacterium minutissimum i Corynebacterium diphtheriae

Bakterie atypowe i inne patogeny

Erytromycyna jest szczególnie skuteczna przeciwko patogenom atypowym, takim jak Mycoplasma pneumoniae i Chlamydia trachomatis. Wykazuje również aktywność przeciwko:

• Legionella pneumophila – sprawcy choroby legionistów
• Bordetella pertussis – powodującej krztusiec
• Chlamydia trachomatis – sprawcy infekcji układu moczowo-płciowego
• Mycoplasma pneumoniae – częsty sprawca atypowych zapaleń płuc

Wskazania do stosowania

Erytromycyna jest stosowana w leczeniu i profilaktyce infekcji w wielu różnych częściach ciała, w tym infekcji układu oddechowego, skóry, błonicy, amebiazy jelitowej, ostrego zapalenia narządów miednicy mniejszej, choroby legionistów, krztuśca i kiły.

Infekcje układu oddechowego

Erytromycyna jest szeroko stosowana w leczeniu:

• Zapalenia oskrzeli i oskrzelików
• Pozaszpitalnego zapalenia płuc
• Choroby legionistów
• Krztuśca (szczególnie u dzieci)
• Infekcji górnych dróg oddechowych

Infekcje skóry i tkanek miękkich

Erytromycyna jest zatwierdzona przez FDA do leczenia infekcji skóry. Stosuje się ją w przypadku:

• Zapalenia mieszków włosowych
• Zakażeń ran
• Liszajca
• Rumienia wędrującego (jako alternatywa dla penicylin)

Infekcje układu moczowo-płciowego

Erytromycyna jest wskazana do leczenia infekcji chlamydialnych powodujących zapalenie spojówek u noworodków, zapalenie płuc u niemowląt oraz infekcji urogenitalnych występujących w ciąży. Może być stosowana jako alternatywa dla tetracyklin w leczeniu:

• Nierzeżączkowego zapalenia cewki moczowej
• Infekcji szyjki macicy
• Kiły (w pierwszym stadium)

Profilaktyka

Erytromycyna jest również stosowana w celu zapobiegania nawrotom gorączki reumatycznej. Jest również często stosowana w profilaktyce niektórych infekcji bakteryjnych, takich jak gorączka reumatyczna i zakażenie błony wewnętrznej serca nazywane zapaleniem wsierdzia.

Farmakologia i farmakokinetyka

Wchłanianie

Wchłanianie erytromycyny charakteryzuje się zmienną biodostępnością (18-45%) po podaniu doustnym i podatnością na rozkład w kwaśnych warunkach. Ponieważ erytromycyna ulega dezaktywacji przez kwas żołądkowy, tabletki doustne muszą zawierać ester lub stabilną sól jako część struktury molekularnej lub mieć powłokę dojelitową.

Maksymalne stężenie erytromycyny (Cmax) wynosi 1,8 mcg/L, a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) to 1,2 godziny. Optymalne poziomy we krwi osiągane są, gdy pacjent przyjmuje lek na czczo.

Dystrybucja

Erytromycyna jest w dużej mierze związana z białkami osocza, ale łatwo dyfunduje do większości płynów ustrojowych. Erytromycyna koncentruje się w wątrobie. Erytromycyna znajduje się w większości płynów ustrojowych i gromadzi się w leukocytach i płynie zapalnym.

Po dostaniu się do krążenia systemowego erytromycyna jest szeroko dystrybuowana w organizmie z szacowaną objętością dystrybucji około 0,6-0,7 l/kg. Lek jest związany z białkami osocza w 70-90%.

Metabolizm

Większość podanej erytromycyny jest metabolizowana przez wątrobę. Ulega demetylacji poprzez system cytochromu P450, szczególnie enzym CYP3A4. Większość erytromycyny jest metabolizowana przez demetylację w wątrobie przez wątrobowy enzym CYP3A4.

Eliminacja

Erytromycyna jest głównie wydalana przez żółć. Niewielki procent leku ulega wydalaniu przez nerki. Główną drogą eliminacji jest żółć z niewielkim wydalaniem nerkowym, 2-15% niezmienionego leku.

Erytromycyna ma okres półtrwania od 1,5 do 2 godzin. U pacjentów z końcową niewydolnością nerek okres półtrwania wydłuża się do 5-6 godzin.

Dawkowanie i sposób stosowania

Dorośli

Maksymalna zalecana dawka doustna wynosi 4 gramy dziennie. Zwykła dawka erytromycyny dla dorosłych wynosi od 1 do 2 g dziennie, podawana w równo podzielonych i rozłożonych w czasie ilościach, zwykle co 6 godzin.

Standardowe dawkowanie dla różnych wskazań:

Wskazanie	Dawka	Częstotliwość	Czas leczenia
Infekcje układu oddechowego	250-500 mg	Co 6 godzin	7-14 dni
Infekcje skóry	250-500 mg	Co 6 godzin	7-10 dni
Krztusiec	500 mg	Co 6 godzin	14 dni
Choroba legionistów	1-4 g dziennie	W dawkach podzielonych	10-21 dni

Dzieci

Zwykłe dawkowanie dla dzieci to 30-50 mg/kg/dzień w równo podzielonych dawkach. Maksymalna zalecana dawka to 4 gramy dziennie w przypadku cięższych infekcji.

Ciąża

W przypadku infekcji urogenitalnych w ciąży zalecana dawka to 500 mg erytromycyny doustnie cztery razy dziennie na czczo przez co najmniej siedem dni.

Leczenie farmakologiczne różnych schorzeń

Zapalenie płuc pozaszpitalne

W leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc erytromycyna często stosowana jest w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi antybiotykami. Szczególnie skuteczna jest przeciwko patogenom atypowym, takim jak Mycoplasma pneumoniae i Legionella pneumophila. W Polsce często stosuje się również inne makrolidy, takie jak klarytromycyna (250-500 mg co 12 godzin) czy azytromycyna (500 mg pierwszego dnia, następnie 250 mg przez 4 dni).

Infekcje skóry i tkanek miękkich

W leczeniu infekcji skóry erytromycyna może być stosowana miejscowo lub systemowo. Do leczenia trądziku często używa się połączenia erytromycyny z tretynoiną lub nadtlenkiem benzoilu. W ciężkich infekcjach skóry może być konieczne połączenie z kloksacyliną (500 mg co 6 godzin) lub cefaleksyną (500 mg co 6 godzin).

Krztusiec

W leczeniu krztuśca erytromycyna jest lekiem pierwszego wyboru, szczególnie u dzieci. Alternatywnie można stosować azytromycynę (10 mg/kg pierwszego dnia, następnie 5 mg/kg przez 4 dni) lub klarytromycynę (7,5 mg/kg co 12 godzin przez 7 dni).

Choroba legionistów

W leczeniu choroby legionistów erytromycyna często stosowana jest w połączeniu z ryfampicyną (600 mg dziennie) przez pierwsze 3-5 dni terapii u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Po uzyskaniu odpowiedzi ryfampicynę można odstawić.

Infekcje chlamydialne

W leczeniu infekcji chlamydialnych u kobiet w ciąży erytromycyna stanowi bezpieczną alternatywę dla tetracyklin. Alternatywnie można stosować azytromycynę (1 g jednorazowo) lub amoksycylinę (500 mg co 8 godzin przez 7 dni).

Działania niepożądane

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są nudności, ból żołądka, biegunka i utrata apetytu. Erytromycyna jest agonistą motyliny, co zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu z innymi antybiotykami.

Najczęstsze działania niepożądane obejmują:

• Nudności i wymioty
• Biegunka
• Skurcze brzucha
• Utrata apetytu
• Wzdęcia

Poważne działania niepożądane

Zaburzenia rytmu serca

Wszystkie antybiotyki makrolidowe powodują wydłużenie odstępu QT. Erytromycyna jest znana z tego, że powoduje znaczące wydłużenie odstępu QT i niesie ze sobą ryzyko wystąpienia torsades de pointes. Erytromycyna może powodować rzadki, niebezpieczny problem z rytmem serca nazywany wydłużeniem QT i torsades de pointes.

Hepatotoksyczność

Początkowo uważano, że hepatotoksyczność jest częstsza w przypadku estolanu erytromycyny. Jednak zgłoszono przypadki żółtaczki i uszkodzenia wątroby we wszystkich formulacjach erytromycyny. Estolan erytromycyny jest przeciwwskazany u pacjentów z już istniejącą chorobą wątroby.

Zapalenie błony śluzowej jelita grubego

Nadmierny wzrost zarazków zwanych Clostridioides difficile, może wystąpić w jelitach przy stosowaniu wielu rodzajów antybiotyków, w tym erytromycyny. Stan ten może wystąpić 2 miesiące lub więcej po zaprzestaniu stosowania antybiotyku.

Działania niepożądane u dzieci

Stosowanie erytromycyny w pierwszych dwóch tygodniach życia jest związane z ryzykiem wystąpienia zwężenia odźwiernika. Wykazano dowody zarówno za, jak i przeciw związkowi między zwężeniem odźwiernika a narażeniem na erytromycynę w okresie prenatalnym i postnatalnym.

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Przeciwwskazania bezwzględne

Erytromycyna jest przeciwwskazana u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na ten lek. Dodatkowo, ze względu na zwiększone ryzyko miopatii nie należy stosować erytromycyny z inhibitorami reduktazy HMG CoA (statynami), które są metabolizowane przez CYP3A4 (simwastatyna lub lowastatyna).

Przeciwwskazania względne

Pacjenci z wydłużonym odstępem QT w elektrokardiogramie (EKG) nie powinni stosować erytromycyny. Prawidłowy odstęp QTc powinien wynosić mniej niż 440 ms u mężczyzn i mniej niż 460 ms u kobiet.

Pacjenci z zespołem długiego QT (LQTS) nie powinni stosować erytromycyny. Pacjenci, którzy mieli w przeszłości epizody torsades de pointes, powinni unikać leków wydłużających QT, takich jak erytromycyna.

Szczególne grupy pacjentów

Ciąża i laktacja

Według etykiety producenta nie ma dowodów na teratogenność lub inne negatywne wpływy na rozmnażanie u samic szczurów otrzymujących erytromycynę. Erytromycyna wydaje się bezpieczna do stosowania w czasie ciąży.

Erytromycyna jest wydalana z mlekiem matki, a niewielkie ilości w mleku prawdopodobnie nie spowodują działań niepożądanych u niemowlęcia.

Osoby starsze

Pacjenci w podeszłym wieku są bardziej narażeni na utratę słuchu wywołaną erytromycyną, problemy z rytmem serca i problemy z krwawieniem.

Interakcje z innymi lekami

Mechanizm interakcji

Erytromycyna jest inhibitorem cytochromu P-450; oznacza to, że ma potencjał do interakcji z szeroką gamą leków. Erytromycyna jest inhibitorem systemu cytochromu P450, co oznacza, że może mieć szybki wpływ na poziomy innych leków metabolizowanych przez ten system.

Ważne interakcje lekowe

Statyny

Znana interakcja lekowa obejmuje erytromycynę i simwastatynę, powodując zwiększenie poziomu simwastatyny i potencjał wystąpienia rabdomiolizy. Dotyczy to również innych statyn metabolizowanych przez CYP3A4.

Leki migrenowe

Kolejną grupą substratów CYP3A4 są leki stosowane w migrenie, takie jak ergotamina i dihydroergotamina; ich działania niepożądane mogą być bardziej wyraźne, jeśli towarzyszysz im erytromycyna.

Leki antyarytmiczne

Wcześniejsze doniesienia o nagłej śmierci skłoniły do badania na dużej kohorcie, które potwierdziło związek między erytromycyną, częstoskurczem komorowym i nagłą śmiercią sercową u pacjentów przyjmujących również leki wydłużające metabolizm erytromycyny.

Oporno ść bakteryjna

Oporność może rozwinąć się przeciwko erytromycynie; występuje to poprzez modyfikację 23S rRNA znajdującego się w 50S rRNA. Alteracja w 23S ribosomalnym RNA dużej podjednostki 50S rybosomowej przez dimetylatację adeniny jest związana z opornością na erytromycynę i większość innych makrolidów.

Ten wzorzec oporności, określany jako fenotyp MLSB, jest mediowany przez geny erm (metylacja rybosomów erytromycyny) na plazmidach lub transpozonach na chromosomach. Najważniejszymi klasami genów erm są ermA, ermB, ermC i ermF.

Nowe formy farmaceutyczne

Współczesne badania farmaceutyczne koncentrują się na rozwoju nowych formulacji erytromycyny, które mogłyby poprawić jej biodostępność i zmniejszyć działania niepożądane. Mikrokapsułkowanie to termin używany do opisu procesu włączania drobnych cząstek do matrycy polimerowej w celu ochrony określonych materiałów funkcjonalnych i uwalniania ich w sposób przedłużony.

Badania nad nowymi systemami dostarczania leku obejmują:

• Lipidowe mikrocząstki stałe (SLMs)
• Mikrokapsułki polimerowe
• Formuły o przedłużonym uwalnianiu
• Systemy docelowe

Bibliografia

1. Usary J, Champney WS. Erythromycin inhibition of 50S ribosomal subunit formation in Escherichia coli cells. Mol Microbiol. 2001;40(4):951-962. DOI: 10.1046/j.1365-2958.2001.02438.x PMID: 11401702
2. Pokkunuri I, Champney WS. Characteristics of a 50S ribosomal subunit precursor particle as a substrate for ermE methyltransferase activity and erythromycin binding in Staphylococcus aureus. RNA Biol. 2007;4(3):147-153. DOI: 10.4161/rna.4.3.5346 PMID: 18094627