Erlotynib – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)
Erlotynib – lek o działaniu przeciwnowotworowym. Mechanizm działania erlotynibu polega na hamowaniu wewnątrzkomórkowej fosforylacji ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), co prowadzi do zatrzymania podziału komórek i/lub ich śmierci. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie niedrobnokomórkowego raka płuc oraz raka trzustki.
Erlotynib dostępny jest w postaci tabletek powlekanych. Lek stosuje się zarówno w monoterapii jak i leczeniu skojarzonym z innymi lekami.
Możliwe działania niepożądane: wysypka (zmiany rumieniowe, grudkowo-krostkowo, trądzik), świąd, suchość skóry, biegunka, nudności, wymioty, jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała, zapalenie jamy ustnej, zakażenia pasożytnicze, suche zapalenie rogówki i spojówek, duszność, kaszel, zmęczenie, depresja.
Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10
Erlotynib – przewodnik po substancji czynnej
Erlotynib to rewolucyjna substancja czynna z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej, która zmieniła oblicze leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca. Jako lek z terapii celowanej molekularnie, erlotynib blokuje specyficzne białka odpowiedzialne za niekontrolowany wzrost komórek nowotworowych. Dzięki swojemu precyzyjnemu mechanizmowi działania, substancja ta stała się fundamentem nowoczesnego leczenia onkologicznego, szczególnie u pacjentów z mutacjami w genie EGFR. W Polsce lek jest dostępny pod nazwami handlowymi takimi jak Tarceva, Erlotinib Zentiva, Erlotinib Vipharm czy Erlotinib Krka, a jego zastosowanie wymaga specjalistycznej diagnostyki molekularnej oraz ścisłego nadzoru onkologicznego.
Mechanizm działania erlotynibu
Erlotynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora typu I dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR lub HER1). Silnie hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację EGFR. Receptor EGFR występuje naturalnie na powierzchni komórek prawidłowych i nowotworowych, gdzie pełni kluczową rolę w procesach proliferacji, różnicowania i angiogenezy.
W komórkach nowotworowych, szczególnie tych z mutacjami aktywującymi, dochodzi do nadekspresji receptora EGFR, co prowadzi do niekontrolowanego podziału komórek. Hamowanie fosfotyrozyny EGFR prowadzi do zatrzymania podziałów komórki i/lub jej śmierci. Erlotynib wiąże się odwracalnie z miejscem wiążącym ATP w domenie kinazowej receptora, blokując tym samym przekazywanie sygnałów wzrostowych.
Znacząca skuteczność erlotynibu w blokowaniu przekaźnictwa sygnału poprzez ścieżkę związaną z EGFR w komórkach guzów nowotworowych wykazujących mutację EGFR jest przypisywana ścisłemu wiązaniu się erlotynibu z miejscem wiążącym ATP w zmutowanej domenie kinazowej receptora EGFR.
Wskazania do stosowania erlotynibu
Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP)
Leczenie podtrzymujące u pacjentów niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR, u których nastąpiła stabilizacja choroby po chemioterapii pierwszego rzutu. Substancja może być również stosowana w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z potwierdzonymi mutacjami EGFR.
Najczęściej występujące mutacje w genie EGFR (85%) dzielą się na dwie grupy: mutacje punktowe w eksonie 21 (z najczęstszą mutacją L858R, 40%) i „in-frame” delecje od dwóch do dziewięciu nukleotydów w eksonie 19 (nukleotydy 748-751, 45%). Przed rozpoczęciem leczenia erlotynibem konieczne jest przeprowadzenie badań molekularnych w celu potwierdzenia obecności aktywujących mutacji EGFR.
Rak trzustki
Leczenie skojarzone z gemcytabiną pacjentów z rakiem trzustki z przerzutami; nie wykazano korzyści co do czasu przeżycia u pacjentów z miejsowo zaawansowaną chorobą. W tym wskazaniu erlotynib stosuje się w dawce 100 mg na dobę w połączeniu z gemcytabiną.
Farmakokinetyka erlotynibu
Wchłanianie i biodostępność
Dostępność biologiczna erlotynibu wynosi 59%, tmax po podaniu doustnym – 4 h; ekspozycja może ulegać zwiększeniu pod wpływem pokarmu. Substancja jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, jednak zaleca się przyjmowanie leku na czczo w celu uzyskania optymalnej biodostępności.
Dystrybucja i wiązanie z białkami
Lek jest dystrybuowany do tkanki nowotworowej ludzi. W 95% wiąże się z białkami osocza (głównie z albuminami i kwaśną α1-glikoproteiną). Wysoki stopień wiązania z białkami wpływa na dystrybucję leku w organizmie oraz jego interakcje z innymi substancjami.
Metabolizm
Erlotynib jest metabolizowany w układzie enzymatycznym izoenzymów cytochromu, głównie przy udziale CYP3A4 oraz CYP1A2. Metabolizm przebiega w wątrobie, jelitach, płucach oraz tkankach nowotworowych.
Główne szlaki metaboliczne obejmują:
- O-demetylację po jednej lub obu stronach łańcucha
- Utlenianie grupy acetylenowej z późniejszą hydrolizą
- Hydroksylację pierścienia aromatycznego
Erlotynib na drodze O-demetylacji ulega przemianie do dwóch głównych metabolitów: OSI-420 i OSI-413, wykazujących porównywalną siłę działania co substancja wyjściowa. Stężenie metabolitów w osoczu sięga granicy 10%, wykazują one podobną farmakokinetykę do erlotynibu.
Eliminacja
Erlotynib jest eliminowany w ponad 90% w postaci metabolitów z kałem, wydalanie nerkowe stanowi jedynie około 9% przyjętej dawki doustnej. Mniej niż 2% podanego leku wydala się w postaci niezmienionej.
Dawkowanie erlotynibu
| Wskazanie |
Dawka dobowa |
Sposób podania |
| Niedrobnokomórkowy rak płuca |
150 mg |
Doustnie na czczo |
| Rak trzustki (z gemcytabiną) |
100 mg |
Doustnie na czczo |
U chorych, u których nie wystąpiła wysypka w ciągu pierwszych 4–8 tyg. leczenia, należy powtórnie rozważyć zasadność kontynuacji leczenia. Obecność wysypki jest często skorelowana z lepszą odpowiedzią na leczenie.
Modyfikacja dawkowania
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki o 50 mg. Lekarz może również zalecić przerwanie leczenia w przypadku ciężkich działań niepożądanych.
Działania niepożądane erlotynibu
Najczęstsze działania niepożądane
Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia pierwszego rzutu u chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca są wysypka (80%) i biegunka (57%); zwykle są to reakcje 1. lub 2. stopnia i można je opanować bez konieczności leczenia.
Wysypka skórna
Wysypka jest najczęstszym działaniem niepożądanym erlotynibu, występującym u zdecydowanej większości pacjentów. Ma najczęściej postać łagodnych i umiarkowanych zmian rumieniowych lub grudkowo-krostkowych, mogących nasilać się pod wpływem promieniowania słonecznego. Wystąpienie wysypki paradoksalnie może świadczyć o skuteczności leczenia.
Biegunka
Drugi pod względem częstości skutek uboczny, który może prowadzić do odwodnienia organizmu. W przypadku biegunki o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności uzupełniania płynów i elektrolitów.
Rzadsze ale poważne działania niepożądane
Śródmiąższowa choroba płuc
U chorych, u których nagle wystąpią nowe i/lub narastające niewyjaśnione objawy ze strony płuc (duszność, kaszel, gorączka), należy przerwać stosowanie erlotynibu do czasu przeprowadzenia odpowiedniej diagnostyki; w przypadku rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy zaprzestać stosowania leku.
Zaburzenia czynności wątroby
Podczas leczenia erlotynibem mogą wystąpić zwiększone wartości enzymów wątrobowych oraz bilirubiny. Wymaga to regularnego monitorowania parametrów biochemicznych.
Przeciwwskazania i ostrzeżenia
Przeciwwskazania bezwzględne
- Nadwrażliwość na erlotynib lub którykolwiek składnik preparatu
- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby
- Ciężkie zaburzenia czynności nerek
Szczególne ostrzeżenia
Palenie tytoniu
Palenie tytoniu zmniejsza ekspozycję na erlotynib o 50–60%; osobom palącym tytoń należy doradzić zaprzestanie palenia. Skuteczność leczenia może być znacznie obniżona u osób kontynuujących palenie.
Ciąża i karmienie piersią
Brak odpowiednich badań dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży. W trakcie leczenia i co najmniej przez 2 tyg. po jego zakończeniu należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania erlotynibu.
Interakcje leków z erlotynibem
Inhibitory i induktory CYP3A4
Erlotynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4, co prowadzi do licznych interakcji farmakologicznych:
Silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, erytromycyna):
- Zwiększają stężenie erlotynibu w osoczu
- Mogą nasilać działania niepożądane
- Wymagają zmniejszenia dawki erlotynibu
Silne induktory CYP3A4 (ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, dziurawiec zwyczajny):
- Zmniejszają stężenie erlotynibu
- Mogą obniżać skuteczność leczenia
- Wymagają unikania lub zwiększenia dawki erlotynibu
Leki wpływające na pH żołądka
Rozpuszczalność erlotynibu zmniejsza się przy pH >5, dlatego leki zobojętniające sok żołądkowy, inhibitory pompy protonowej oraz leki z grupy antagonistów receptora H2 mogą upośledzać wchłanianie erlotynibu i zmniejszać jego dostępność biologiczną.
Leczenie farmakologiczne raka płuca z mutacją EGFR
Współczesne leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca z mutacjami EGFR opiera się na zastosowaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej pierwszej, drugiej i trzeciej generacji:
Inhibitory pierwszej generacji
- Erlotynib – odwracalny inhibitor skuteczny w mutacjach eksonu 19 i 21
- Gefitynib – pierwszy zarejestrowany inhibitor EGFR
- Afatynib – nieodwracalny inhibitor o szerszym spektrum działania
Inhibitory trzeciej generacji
- Osimertynib – skuteczny w mutacji oporności T790M oraz przerzutach do ośrodkowego układu nerwowego
Strategia leczenia
Wprowadzenie inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR (TKI) zrewolucjonizowało leczenie tego typu nowotworu, oferując lepsze wskaźniki przeżycia i jakość życia dla wielu pacjentów. W przypadku rozwoju oporności na inhibitory pierwszej generacji, pacjenci mogą być kwalifikowani do leczenia osimertynibem lub immunoterapii.
Monitorowanie pacjentów
Podczas leczenia erlotynibem konieczne jest regularne monitorowanie:
- Parametrów biochemicznych: enzymy wątrobowe, bilirubina, kreatynina
- Objawów klinicznych: wysypka, biegunka, objawy ze strony płuc
- Odpowiedzi na leczenie: badania obrazowe co 6-8 tygodni
- Działań niepożądanych: szczególnie śródmiąższowa choroba płuc
Czy erlotynib można stosować u wszystkich pacjentów z rakiem płuca?
Nie, erlotynib jest skuteczny głównie u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z potwierdzonymi mutacjami aktywującymi w genie EGFR. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest przeprowadzenie badań molekularnych.
Dlaczego podczas leczenia erlotynibem często występuje wysypka?
Wysypka jest bezpośrednim skutkiem blokowania receptora EGFR, który jest również obecny w komórkach skóry. Paradoksalnie, wystąpienie wysypki może świadczyć o skuteczności leczenia i lepszym rokowaniu.
Czy można palić tytoń podczas leczenia erlotynibem?
Stanowczo nie zaleca się palenia tytoniu, ponieważ może ono zmniejszyć stężenie erlotynibu w organizmie o 50-60%, znacznie obniżając skuteczność leczenia. Pacjenci powinni zaprzestać palenia przed rozpoczęciem terapii.
Jak długo trwa leczenie erlotynibem?
Czas leczenia jest indywidualny i zależy od odpowiedzi na terapię oraz tolerancji leku. Leczenie jest kontynuowane do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnych działań niepożądanych.
Co zrobić w przypadku zapomnienia dawki erlotynibu?
Jeśli minęło mniej niż 12 godzin od zaplanowanego czasu przyjęcia, można przyjąć pominiętą dawkę. W przeciwnym przypadku należy pominąć dawkę i kontynuować normalny harmonogram. Nie należy podwajać dawki.
Czy erlotynib może być stosowany podczas ciąży?
Erlotynib jest przeciwwskazany w ciąży ze względu na potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 2 tygodnie po jego zakończeniu.
Jakie badania są konieczne przed rozpoczęciem leczenia erlotynibem?
Przed rozpoczęciem terapii niezbędne są: badanie mutacji EGFR w materiale guza, ocena funkcji wątroby i nerek, RTG klatki piersiowej oraz ocena stanu sprawności pacjenta. Regularne monitorowanie tych parametrów jest kontynuowane podczas leczenia.
Bibliografia
- Zhou C, Wu YL, Chen G, Feng J, Liu XQ, Wang C, Zhang S, Wang J, Zhou S, Ren S, Lu S, Zhang L, Hu C, Hu C, Luo Y, Chen L, Ye M, Huang J, Zhi X, Zhang Y, Xiu Q, Ma J, Zhang L, You C. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2011;12(8):735-742. DOI: 10.1016/S1470-2045(11)70184-X PMID: 21783417
- Reck M, Mok T, Wolf J, Heigener D, Wu YL. Reviewing the safety of erlotinib in non-small cell lung cancer. Expert Opin Drug Saf. 2011;10(1):147-157. DOI: 10.1517/14740338.2011.540799 PMID: 21138395
