Eltrombopag – przewodnik po innowacyjnym leku zwiększającym liczbę płytek krwi
Eltrombopag to nowoczesny lek, który zmienił sposób leczenia chorób związanych z małopłytkowością – stanem charakteryzującym się niedostateczną liczbą płytek krwi. Ten przełomowy preparat należy do grupy agonistów receptora trombopoetyny i odgrywa kluczową rolę w stymulowaniu produkcji płytek krwi w szpiku kostnym. Wprowadzenie eltrombopagu do praktyki klinicznej otworzyło nowe możliwości terapeutyczne dla pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C oraz ciężką niedokrwistością aplastyczną. Lek charakteryzuje się wysoką skutecznością – u około 80% pacjentów obserwuje się pozytywną odpowiedź na leczenie, przy jednoczesnym wygodnym doustnym sposobie podawania, który znacznie ułatwia codzienne życie chorych. Eltrombopag został po raz pierwszy zatwierdzony przez amerykańską FDA w 2008 roku, a obecnie jest dostępny w Polsce w ramach programów lekowych, zapewniając pacjentom dostęp do tej innowacyjnej terapii.
Mechanizm działania eltrombopagu
Eltrombopag działa jako niebiałkowy agonista receptora trombopoetyny, co oznacza, że naśladuje działanie naturalnej trombopoetyny – hormonu odpowiedzialnego za regulację produkcji płytek krwi. Substancja czynna oddziałuje na przezbłonową domenę receptora trombopoetyny, inicjując kaskady sygnałowe podobne do tych wywoływanych przez endogenną trombopoetynę.
W wyniku tego procesu dochodzi do proliferacji i różnicowania megakariocytów z komórek progenitorowych w szpiku kostnym. Megakariocyty to specjalne komórki odpowiedzialne za wytwarzanie płytek krwi. Dzięki stymulacji eltrombopagiem, szpik kostny zwiększa produkcję tych komórek, co przekłada się na większą liczbę płytek krwi w organizmie pacjenta.
W przeciwieństwie do rekombinowanej trombopoetyny czy romiplostymu, eltrombopag nie aktywuje szlaku AKT, co może mieć znaczenie dla profilu bezpieczeństwa leku. Interesujące jest również to, że u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną eltrombopag wpływa nie tylko na liczbę płytek, ale także na inne linie komórkowe krwi, sugerując dodatkowe mechanizmy działania.
Wskazania do stosowania eltrombopagu
Pierwotna małopłytkowość immunologiczna (ITP)
Pierwotna małopłytkowość immunologiczna to choroba autoimmunologiczna charakteryzująca się izolowanym zmniejszeniem liczby płytek krwi poniżej 100 000/μl. W tej chorobie układ odpornościowy błędnie atakuje własne płytki krwi, prowadząc do ich nadmiernego niszczenia oraz ograniczonej produkcji.
Eltrombopag jest wskazany u:
- Dorosłych pacjentów z przewlekłą ITP, którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia
- Dzieci i młodzieży od 1. roku życia z ITP trwającą co najmniej 6 miesięcy od rozpoznania
- Pacjentów, u których wcześniejsze leczenie kortykosteroidami lub immunoglobulinami nie przyniosło oczekiwanych rezultatów
Małopłytkowość w przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C
U pacjentów z przewlekłym WZW C często rozwija się małopłytkowość, która może stanowić główny czynnik uniemożliwiający rozpoczęcie lub ograniczający możliwość kontynuowania optymalnego leczenia przeciwwirusowego opartego na interferonie. Eltrombopag pozwala na utrzymanie odpowiedniej liczby płytek krwi, umożliwiając przeprowadzenie skutecznej terapii przeciwwirusowej.
Ciężka niedokrwistość aplastyczna
Niedokrwistość aplastyczna to rzadka, ale poważna choroba, w której szpik kostny nie wytwarza wystarczającej ilości komórek krwi. Eltrombopag jest wskazany u dorosłych pacjentów z nabytą ciężką postacią niedokrwistości aplastycznej, którzy:
- Wykazują oporność na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne
- Nie są odpowiednimi kandydatami do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych
- Przebyli wcześniejsze intensywne leczenie
Farmakokinetyka i dawkowanie
Wchłanianie i metabolizm
Po podaniu doustnym eltrombopag osiąga maksymalne stężenie w surowicy krwi po 2-6 godzinach. Ważnym aspektem farmakokineyki jest to, że jednoczesne podanie z produktami zawierającymi wielowartościowe kationy (nabiał, suplementy mineralne, środki zobojętniające) istotnie zmniejsza wchłanianie leku.
Eltrombopag silnie wiąże się z białkami osocza (ponad 99%) i jest metabolizowany głównie w wątrobie przez izoenzymy CYP1A2 i CYP2C8 oraz transferazy UGT1A1 i UGT1A3. Lek jest wydalany z organizmu głównie z kałem (59%), a w mniejszym stopniu z moczem (31%).
Schemat dawkowania
Pierwotna małopłytkowość immunologiczna:
- Dorośli i dzieci powyżej 6 lat: zwykle 50 mg raz na dobę
- Dzieci 1-5 lat: 25 mg raz na dobę
- Pacjenci pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego: często rozpoczynanie od dawki 25 mg
Przewlekłe WZW C:
- Dorośli: 25 mg raz na dobę
Niedokrwistość aplastyczna:
- Dawka początkowa: 50 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia do maksymalnie 150 mg
Dawkę należy dostosowywać indywidualnie w zależności od odpowiedzi pacjenta, kontrolując liczbę płytek krwi co 1-2 tygodnie. Ważne jest przyjmowanie leku na czczo lub z posiłkiem o niskiej zawartości wapnia, zachowując odpowiedni odstęp czasowy od produktów mlecznych i suplementów mineralnych.
Leczenie farmakologiczne małopłytkowości immunologicznej
Terapia pierwszej linii
Podstawą leczenia pierwszego rzutu w ITP są glikokortykosteroidy, najczęściej prednizon w dawce 0,5-1 mg/kg masy ciała na dobę lub metyloprednizolon. Alternatywą są dożylne immunoglobuliny (IVIG) oraz w przypadkach opornych – immunoglobulina anty-D u pacjentów RhD-dodatnich.
U około 80% pacjentów obserwuje się początkowo wzrost liczby płytek krwi, jednak u 20% rozwija się oporność na kortykosteroidy. Długotrwałe stosowanie sterydów wiąże się z licznymi działaniami niepożądanymi, dlatego poszukuje się alternatywnych metod leczenia.
Terapia drugiej linii – agoniści receptora trombopoetyny
Wprowadzenie agonistów receptora trombopoetyny (TPO-RA) zrewolucjonizowało leczenie ITP. W Polsce dostępne są następujące substancje czynne z tej grupy:
- Eltrombopag – lek doustny, dostępny w ramach programu lekowego
- Romiplostym – podawany w iniekcjach podskórnych
- Awatrombopag – najnowszy doustny TPO-RA
Te leki charakteryzują się wysoką skutecznością (około 80% odpowiedzi) i dają długotrwałe efekty terapeutyczne. Ich główną wadą jest konieczność przewlekłego stosowania – po odstawieniu liczba płytek krwi szybko powraca do wartości wyjściowych.
Inne opcje terapeutyczne
Rytuksymab – przeciwciało monoklonalne anty-CD20, skuteczne u około 2/3 pacjentów, dostępne w Polsce w ramach ratunkowego dostępu do technologii leczniczych.
Leki immunosupresyjne – azatiopryna, cyklosporyna A, mykofenolan mofetilu, cyklofosfamid – stosowane przed wprowadzeniem TPO-RA, charakteryzują się mniejszą skutecznością i większą toksycznością.
Splenektomia – zabieg chirurgiczny usunięcia śledziony, który może zapewnić trwałe wyleczenie, ale wiąże się z ryzykiem powikłań infekcyjnych i zakrzepowo-zatorowych.
Programy lekowe w Polsce
W Polsce eltrombopag jest dostępny w ramach następujących programów lekowych:
Program B.98 – Leczenie pediatrycznych chorych z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną
Program wprowadzony w kwietniu 2018 roku, przeznaczony dla dzieci z przewlekłą ITP. Kryteria kwalifikacji obejmują:
- Wiek od 1 roku życia
- Rozpoznanie przewlekłej ITP (trwającej powyżej 12 miesięcy)
- Brak odpowiedzi na wcześniejsze leczenie pierwszej linii
Program dla dorosłych z ITP
Dorosłych pacjentów kwalifikuje się do leczenia eltrombopagiem w przypadku:
- Potwierdzenia diagnozy pierwotnej ITP
- Niedostatecznej odpowiedzi na co najmniej jedną wcześniejszą terapię farmakologiczną
- Braku odpowiedzi na kortykosteroidy lub rozwoju steroidozależności
Działania niepożądane i bezpieczeństwo
Najczęstsze działania niepożądane
U dorosłych z ITP:
- Zakażenia górnych dróg oddechowych
- Nudności i zaburzenia żołądkowo-jelitowe
- Ból głowy
- Zmęczenie i osłabienie
U dzieci z ITP:
- Zakażenia górnych dróg oddechowych i przeziębienia
- Zaburzenia jamy ustnej
- Kaszel
Poważne działania niepożądane
Hepatotoksyczność – eltrombopag może powodować uszkodzenie wątroby, szczególnie u pacjentów z WZW C przyjmujących jednocześnie interferon. Konieczne jest regularne monitorowanie enzymów wątrobowych.
Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe – ryzyko jest szczególnie zwiększone u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby. Mogą wystąpić zarówno żylne, jak i tętnicze epizody zakrzepowe, w tym zakrzepica żyły wrotnej.
Krwawienia po przerwaniu leczenia – u większości pacjentów liczba płytek powraca do wartości wyjściowych w ciągu 2 tygodni po odstawieniu leku, co zwiększa ryzyko krwawienia.
Nieprawidłowości cytogenetyczne – w badaniach nad niedokrwistością aplastyczną obserwowano rozwój nowych nieprawidłowości chromosomalnych u części pacjentów.
Interakcje lekowe i przeciwwskazania
Główne interakcje
Produkty zawierające kationy wielowartościowe:
- Nabiał i produkty mleczne (wapń)
- Suplementy mineralne (żelazo, magnez, glin, cynk, selen)
- Środki zobojętniające kwas żołądkowy
Należy zachować odstęp co najmniej 4 godzin przed lub 2 godziny po przyjęciu eltrombopagu.
Statyny – jednoczesne stosowanie może prowadzić do zwiększenia stężenia statyn w osoczu, wymagana jest ostrożność i ewentualnie redukcja dawki statyn.
Leki immunosupresyjne – metotreksat, topotekan, cyklosporyna mogą wchodzić w interakcje z eltrombopagiem.
Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na eltrombopag lub którykolwiek składnik preparatu
- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby
- Nieprawidłowości cytogenetyczne dotyczące chromosomu 7 (w przypadku niedokrwistości aplastycznej)
Monitorowanie pacjentów
Badania przed rozpoczęciem leczenia
- Pełna morfologia krwi z rozmazem
- Badanie czynności wątroby (ALT, AST, bilirubina)
- W przypadku niedokrwistości aplastycznej – badanie cytogenetyczne szpiku kostnego
Monitorowanie w trakcie leczenia
Pierwotna ITP:
- Morfologia krwi z PLT co 1-2 tygodnie do stabilizacji, następnie miesięcznie
- Enzymy wątrobowe co 2-4 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, następnie miesięcznie
Niedokrwistość aplastyczna:
- Morfologia krwi tygodniowo przez pierwsze 8 tygodni
- Badania cytogenetyczne po 3 i 6 miesiącach leczenia
- Badania okulistyczne w kierunku zaćmy
Perspektywy i nowe badania
Eltrombopag jest przedmiotem intensywnych badań klinicznych, które eksplorują jego potencjalne zastosowanie w innych schorzeniach hematologicznych. Badane są kombinacje z innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym z rytuksymabem w opornej ITP.
Szczególnie obiecujące są badania nad zastosowaniem eltrombopagu w zespołach mielodysplastycznych oraz jako terapii wspomagającej w przeszczepach szpiku kostnego. Trwają również prace nad optymalizacją dawkowania i identyfikacją biomarkerów pozwalających przewidzieć odpowiedź na leczenie.
Wskazanie |
Dawka początkowa |
Monitorowanie |
Skuteczność |
ITP dorośli |
50 mg/dobę |
PLT co 1-2 tyg. |
~80% |
ITP dzieci (1-5 lat) |
25 mg/dobę |
PLT co 1-2 tyg. |
~80% |
WZW C |
25 mg/dobę |
PLT co tydzień |
~75% |
SAA |
50-150 mg/dobę |
PLT co tydzień |
~40-60% |
Praktyczne wskazówki dla pacjentów
Sposób przyjmowania
- Przyjmować na czczo lub z posiłkiem niskokałciowym
- Unikać produktów mlecznych przez 4 godziny przed i 2 godziny po przyjęciu leku
- Zachować stały czas przyjmowania każdego dnia
- Nie łamać ani nie kruszyć tabletek
Sytuacje wymagające natychmiastowego kontaktu z lekarzem
- Objawy krwawienia (krwioplucie, krwotoki z nosa, krwawienia z dziąseł)
- Objawy zakrzepicy (ból i obrzęk nogi, duszność, ból w klatce piersiowej)
- Objawy uszkodzenia wątroby (żółtaczka, ciemny mocz, nudności)
- Gorączka i objawy infekcji
Jak długo należy stosować eltrombopag?
Eltrombopag to lek stosowany przewlekle – oznacza to, że trzeba go przyjmować tak długo, jak długo jest skuteczny i dobrze tolerowany. U niektórych pacjentów z ITP możliwe jest uzyskanie remisji pozwalającej na przerwanie leczenia, ale u większości wymagana jest stała terapia.
Czy eltrombopag jest bezpieczny dla dzieci?
Tak, eltrombopag jest zatwierdzony do stosowania u dzieci od 1. roku życia z przewlekłą ITP. Badania kliniczne potwierdzają jego bezpieczeństwo i skuteczność w populacji pediatrycznej, a profil działań niepożądanych jest podobny do tego obserwowanego u dorosłych.
Czy można pić alkohol podczas leczenia eltrombopagiem?
Chociaż nie ma bezpośrednich przeciwwskazań, zaleca się unikanie alkoholu ze względu na potencjalne ryzyko uszkodzenia wątroby. Eltrombopag może wpływać na czynność wątroby, a alkohol może ten efekt nasilać.
Co zrobić w przypadku pominięcia dawki?
Jeśli pacjent zapomni przyjąć dawkę, powinien zażyć ją tak szybko, jak tylko sobie przypomni, chyba że zbliża się pora na następną dawkę. W takim przypadku należy pominąć zapomnianą dawkę i nie podwajać następnej.
Czy eltrombopag może wpływać na płodność?
Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność, jednak u ludzi brak jest wystarczających danych. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i skonsultować się z lekarzem przed planowaniem ciąży.
Jak często należy wykonywać badania kontrolne?
Początkowo badania morfologii krwi wykonuje się co 1-2 tygodnie do momentu osiągnięcia stabilnej liczby płytek, następnie co miesiąc. Badania czynności wątroby przeprowadza się co 2-4 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, potem miesięcznie.
Czy można prowadzić samochód podczas leczenia eltrombopagiem?
Eltrombopag może powodować zawroty głowy i zmęczenie u niektórych pacjentów. Zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów, szczególnie na początku leczenia, dopóki pacjent nie sprawdzi, jak lek na niego wpływa.
Jakie są różnice między eltrombopagiem a innymi lekami na małopłytkowość?
Eltrombopag należy do grupy agonistów receptora trombopoetyny i działa poprzez stymulację produkcji płytek, w przeciwieństwie do kortykosteroidów, które hamują niszczenie płytek. Jest przyjmowany doustnie, co jest wygodniejsze niż iniekcje romiplostymu. Ma również nieco inny profil działań niepożądanych niż inne leki z tej grupy.
Czy po zakończeniu leczenia eltrombopagiem choroba może powrócić?
Tak, u większości pacjentów po przerwaniu leczenia eltrombopagiem liczba płytek powraca do wartości sprzed leczenia w ciągu 2 tygodni. Dlatego przerwanie terapii musi być starannie zaplanowane i monitorowane przez lekarza prowadzącego.
Bibliografia
- Ghanima W, Cooper N, Rodeghiero F, Godeau B, Bussel JB. Thrombopoietin receptor agonists: ten years later. Haematologica. 2019;104(6):1112-1123. DOI: 10.3324/haematol.2018.212845 PMID: 31073079
- Dmytrijuk A, Robie-Suh K, Rieves D, Pazdur R. Eltrombopag for the treatment of chronic immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura. Oncology (Williston Park). 2009;23(13):1171-1177. PMID: 20043468