Donepezyl – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)
Donepezyl – lek stosowany w neurologii. Głównym wskazaniem do stosowania donepezylu jest leczenie otępienia w chorobie Alzheimera od postaci łagodnej do umiarkowanie ciężkiej oraz otępienia mieszanego. Mechanizm działania leku polega na podnoszeniu poziomu acetylocholiny dzięki której przesyłane są informacje w mózgu. Podczas postępu choroby ilość acetylocholiny wytwarzanej przez mózg zmniejsza się, a donepezyl chroni tę ilość przed rozkładem, co pozwala na lepsze funkcjonowanie mózgu pomimo jego uszkodzeń.
Donepezyl dostępny jest w postaci tabletek powlekanych lub ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Lek należy przyjmować wieczorem, tuż przed snem. Pierwsze oznaki poprawy klinicznej można zaobserwować po minimum miesiącu stosowania donepezylu. Po tym czasie należy skonsultować się z lekarzem prowadzącym aby ocenił stan pacjenta, ustalił kontynuację leczenia bądź jego przerwanie oraz rozważył konieczność zmiany dawki leku.
Możliwe działania niepożądane: zmęczenie, nudności, wymioty, biegunka, jadłowstręt, skurcze mięśni, bezsenność, zawroty głowy, ból głowy, pobudzenie, agresywne zachowanie, przeziębienie, nietrzymanie moczu, wysypka, świąd.
Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10
Donepezyl – substancja czynna w leczeniu demencji
Donepezyl jest jedną z najważniejszych substancji czynnych stosowanych w leczeniu demencji, szczególnie w chorobie Alzheimera. Ten pochodny piperydyny należy do grupy inhibitorów acetylocholinoesterazy i stanowi główny filar farmakoterapii zaburzeń poznawczych. Od momentu wprowadzenia do praktyki klinicznej w latach 90. XX wieku donepezyl stał się najczęściej przepisywanym lekiem na demencję na całym świecie, oferując pacjentom i ich rodzinom nadzieję na spowolnienie procesu pogarszania się funkcji poznawczych.
Substancja ta działa poprzez odwracalne hamowanie enzymu acetylocholinoesterazy w mózgu, co prowadzi do zwiększenia dostępności acetylocholiny – neuroprzekaźnika kluczowego dla pamięci i procesów uczenia się. Choć donepezyl nie zatrzymuje progresji choroby Alzheimera ani jej nie leczy, może znacząco poprawić jakość życia pacjentów poprzez łagodzenie objawów poznawczych i behawioralnych. Lek ten jest dostępny w różnych postaciach farmaceutycznych – od tradycyjnych tabletek po nowoczesne plastry transdermalny, co umożliwia dostosowanie terapii do indywidualnych potrzeb pacjenta.
Kluczowe znaczenie donepezilu w terapii demencji potwierdza fakt jego zatwierdzenia przez agencje regulacyjne do stosowania we wszystkich stadiach choroby Alzheimera – od łagodnej do ciężkiej. Badania kliniczne przeprowadzone na tysiącach pacjentów wykazały, że substancja ta może poprawić funkcje poznawcze, zachowanie oraz zdolność wykonywania czynności dnia codziennego. Dodatkowo, donepezyl znajduje również zastosowanie off-label w leczeniu innych form demencji, takich jak otępienie naczyniowe czy demencja z ciałami Lewy’ego.
Mechanizm działania donepezilu
Donepezyl działa poprzez selektywne i odwracalne hamowanie acetylocholinoesterazy, enzymu odpowiedzialnego za rozkład acetylocholiny w synapsach nerwowych. Acetylocholinoesteraza to enzym, który rozkłada acetylocholinę po jej uwolnieniu z zakończeń presynaptycznych. Poprzez odwracalne wiązanie się z acetylocholinoesterazą, donepezyl hamuje hydrolizę acetylocholiny, zwiększając tym samym dostępność acetylocholiny w synapsach i wzmacniając transmisję cholinergiczną.
W porównaniu do innych inhibitorów cholinoesterazy, donepezyl wykazuje bardzo wysoką selektywność wobec acetylocholinoesterazy mózgowej. Donepezyl jest odwracalnym inhibitorem AChE mającym 1250 razy większe powinowactwo do AChE niż BuChE i jednocześnie wywiera działanie hamujące na tworzenie Aβ. Ta selektywność jest kluczowa dla jego skuteczności terapeutycznej i zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych.
Poza głównym mechanizmem cholinergicznym, donepezyl może wywierać dodatkowe działania neuroprotektywne:
- Regulacja receptorów nikotynowych – lek zwiększa ekspresję receptorów nikotynowych w neuronach korowych, co może przyczyniać się do jego właściwości neuroprotekcyjnych
- Działanie przeciwzapalne – donepezyl ma znaczący wpływ na zmniejszanie odpowiedzi neuroznpalnej, w tym aktywacji mikroglii i astrocytów, które są związane z chorobą Alzheimera
- Modulacja receptorów glutaminergicznych – może wpływać na regulację aktywności glutaminianu, głównego neuroprzekaźnika pobudzającego
Zastosowanie kliniczne
Choroba Alzheimera
Donepezyl jest lekiem zatwierdzonym przez FDA do leczenia demencji w łagodnej, umiarkowanej i ciężkiej chorobie Alzheimera. Badania kliniczne jednoznacznie potwierdzają jego skuteczność we wszystkich stadiach choroby:
- Stadium łagodne do umiarkowanego – poprawia funkcje poznawcze, szczególnie pamięć i uwagę
- Stadium umiarkowane do ciężkiego – kontynuacja leczenia donepezil była związana z korzyściami poznawczymi przekraczającymi minimalną klinicznie istotną różnicę oraz ze znaczącymi korzyściami funkcjonalnymi przez 12 miesięcy
Demencja naczyniowa
Donepezyl był dobrze tolerowany przez pacjentów z demencją naczyniową, mimo występowania chorób współistniejących układu sercowo-naczyniowego i wysokiego odsetka jednocześnie podawanych leków. Badania wykazały poprawę funkcji poznawczych również w tej grupie pacjentów.
Inne zastosowania
Donepezyl może być stosowany off-label w następujących przypadkach:
- Demencja z ciałami Lewy’ego – donepezil wykazuje skuteczność w demencji z ciałami Lewy’ego w sposób podobny do pacjentów z chorobą Alzheimera
- Łagodne zaburzenia poznawcze (MCI)
- Demencja w chorobie Parkinsona
Dawkowanie i sposoby podawania
Donepezyl jest dostępny w różnych postaciach farmaceutycznych dostosowanych do potrzeb pacjentów:
Postać farmaceutyczna |
Dostępne dawki |
Sposób podawania |
Tabletki powlekane |
5 mg, 10 mg, 23 mg |
Doustnie, raz dziennie |
Tabletki rozpadające się w ustach |
5 mg, 10 mg |
Doustnie, raz dziennie |
Plaster transdermalny |
5 mg/24h, 10 mg/24h |
Na skórę, raz tygodniowo |
Schemat dawkowania
Początkowa zalecana dawka donepezilu w leczeniu demencji łagodnej do umiarkowanej wynosi 5 mg dziennie. Dawkę można stopniowo zwiększyć do 10 mg dziennie po 4-6 tygodniach.
W przypadku demencji umiarkowanej do ciężkiej dawka może być zwiększona do 23 mg dziennie, ale dopiero po co najmniej 3 miesiącach stosowania dawki 10 mg dziennie.
Zalecenia praktyczne:
- Lek najlepiej przyjmować wieczorem przed snem
- Można przyjmować z jedzeniem lub na pusty żołądek
- Tabletki 23 mg należy połykać w całości, bez kruszenia czy żucia
- Plaster transdermalny nakłada się raz w tygodniu na czystą, suchą skórę
Działania niepożądane
Najczęstsze działania niepożądane donepezilu wynikają z jego cholinomimetycznych właściwości i dotyczą głównie układu pokarmowego:
Najczęstsze działania niepożądane (>10% pacjentów):
- Nudności i wymioty
- Biegunka
- Utrata łaknienia
- Bezsenność
- Skurcze mięśni
- Zmęczenie
Działania niepożądane wymagające uwagi lekarskiej:
- Zaburzenia rytmu serca – ze względu na właściwości wagotoniczne, donepezyl może prowadzić do bradykardii i bloku serca, nawet u pacjentów bez znanych zaburzeń przewodnictwa serca
- Krwawienia z przewodu pokarmowego – zwiększone ryzyko owrzodzeń i krwawień
- Drgawki – rzadkie, ale poważne działanie niepożądane
- Zaburzenia oddychania – szczególnie u pacjentów z astmą lub POChP
Dawka |
Częstość działań niepożądanych |
Najczęstsze objawy |
5 mg |
RR = 1.03 |
Nudności, biegunka |
10 mg |
RR = 1.07 |
Nudności, wymioty, biegunka, anoreksja |
Przeciwwskazania i ostrzeżenia
Bezwzględne przeciwwskazania:
- Donepezyl jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na chlorowodorek donepezilu lub pochodne piperydyny
- Alergia kontaktowa na system transdermalny (dla plastrów)
Szczególne środki ostrożności:
- Choroby serca, szczególnie zaburzenia przewodnictwa
- Astma i przewlekła obturacyjna choroba płuc
- Czynne owrzodzenie żołądka lub dwunastnicy
- Historia drgawek
- Trudności z oddawaniem moczu (przerost prostaty)
Interakcje lekowe
Donepezyl może wchodzić w interakcje z wieloma lekami:
Leki zwiększające ryzyko działań niepożądanych:
- NLPZ (ibuprofen, diklofenak) – zwiększone ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego
- Leki antycholinergiczne – zmniejszenie skuteczności donepezilu
- Sukcynylocholina – wydłużenie działania podczas znieczulenia
Leki wpływające na metabolizm donepezilu:
- Inhibitory CYP2D6 i CYP3A4 (flukonazol, itrakonazol)
- Induktory enzymów wątrobowych
Leczenie farmakologiczne demencji – kompleksowe podejście
Inhibitory cholinoesterazy stosowane w Polsce
W leczeniu demencji w Polsce dostępne są trzy główne inhibitory cholinoesterazy:
- Donepezyl (nazwy handlowe: Aricept, Donepezil) – najszerzej stosowany, dostępny we wszystkich stadiach choroby Alzheimera
- Rywastygmina (nazwy handlowe: Exelon, Prometax) – dostępna w postaci doustnej i plastrów transdermalnych
- Galantamina (nazwy handlowe: Reminyl, Razadyne) – wykazuje dodatkowo działanie allosteryczne na receptory nikotynowe
Antagonista receptorów NMDA
Memantyna (nazwy handlowe: Axura, Namenda) jest stosowana w umiarkowanej do ciężkiej chorobie Alzheimera. Kombinacja donepezilu i memantyny zwiększa prawdopodobieństwo pięcioletniego przeżycia pacjentów z chorobą Alzheimera.
Terapia kombinowana
Badania wykazują, że łączenie donepezilu z memantyną może przynieść dodatkowe korzyści terapeutyczne, szczególnie w zaawansowanych stadiach choroby. Dostępne są również preparaty złożone zawierające obie substancje czynne.
Substancje wspomagające (evidence-based):
- Ginkgo biloba (EGb 761) – wykazuje działanie neuroprotekcyjne
- Witamina D – badania wskazują na potencjalne korzyści w kombinacji z donepezil
- Witaminy z grupy B – mogą wspomagać funkcje poznawcze
Algorytm leczenia farmakologicznego:
- Stadium łagodne – inhibitor cholinoesterazy (donepezyl 5-10 mg)
- Stadium umiarkowane – donepezyl do 10 mg lub kombinacja z memantyną
- Stadium ciężkie – donepezyl 23 mg lub kombinacja donepezyl + memantyna
- Objawy behawioralne – rozważenie leków psychotropowych pod ścisłym nadzorem
Czy donepezyl leczy chorobę Alzheimera?
Donepezyl nie leczy choroby Alzheimera ani nie zatrzymuje jej progresji, ale może znacząco łagodzić objawy poprzez poprawę funkcji poznawczych i/lub zachowania u dotkniętych osób. Lek pomaga spowolnić pogorszenie pamięci i innych funkcji poznawczych.
Jak długo można stosować donepezyl?
Donepezyl może być stosowany przez długi okres, nawet latami, pod warunkiem regularnego monitorowania przez lekarza. Badania wskazują, że długotrwałe stosowanie może przynosić trwałe korzyści. Nagłe odstawienie donepezilu może pogorszyć objawy i nasilenie choroby; zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki.
Kiedy spodziewać się poprawy po rozpoczęciu leczenia?
Pierwsze efekty mogą być widoczne po 4-6 tygodniach stosowania. Pełne działanie terapeutyczne rozwija się zwykle po 2-3 miesiącach regularnego przyjmowania leku. Metaanaliza wykazała, że donepezyl w dawce 10 mg/dzień znacząco poprawił wynik MMSE, ale nie mógł istotnie zmniejszyć wyniku ADAS-cog.
Czy można prowadzić pojazd podczas leczenia donepezyl?
Na początku leczenia może wystąpić zawroty głowy lub senność. Należy unikać prowadzenia pojazdów do czasu ustalenia, jak organizm reaguje na lek. Po okresie adaptacji większość pacjentów może bezpiecznie prowadzić pojazdy.
Co robić w przypadku pominięcia dawki?
Jeśli pominiesz dawkę, weź ją jak najszybciej po przypomnieniu sobie. Jeśli jest już czas na następną dawkę, pomiń pominiętą dawkę. Nigdy nie podwajaj dawki. Jeśli nie przyjmujesz donepezilu przez tydzień lub dłużej, skonsultuj się z lekarzem przed ponownym rozpoczęciem przyjmowania leku.
Czy donepezyl można stosować z innymi lekami?
Donepezyl może wchodzić w interakcje z wieloma lekami. Szczególnie ważne jest informowanie lekarza o przyjmowaniu NLPZ, leków przeciwcholinergicznych, sukcinylcholiny i leków przeciwgrzybiczych. Zawsze konsultuj się z lekarzem lub farmaceutą przed rozpoczęciem nowego leku.
Jakie są najczęstsze działania niepożądane?
Najczęstsze działania niepożądane dotyczą przewodu pokarmowego i mogą obejmować nudności, biegunkę i wymioty. Inne częste działania niepożądane to bezsenność, skurcze mięśni, zmęczenie i anoreksja. Większość działań niepożądanych jest łagodna i przejściowa.
Czy istnieją różnice między różnymi postaciami leku?
Tabletki, tabletki rozpadające się i plastry transdermalny mają podobną skuteczność. Badanie względnej biodostępności wykazało, że ekspozycja na donepezyl z tygodniowego plastru transdermalnego 10 mg dziennie była równoważna z codziennymi tabletkami donepezilu 10 mg dziennie. Plaster może być szczególnie przydatny u pacjentów mających problemy z połykaniem lub zapominających o przyjmowaniu tabletek.
Czy wiek pacjenta wpływa na dawkowanie?
Ze względu na zwiększoną objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym w całym organizmie, okres półtrwania eliminacji donepezilu jest wydłużony u starszych pacjentów (około 100 godzin). Nie jest jednak wymagana korekta dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
Bibliografia
- Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, Mohs R, Friedhoff LT. A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer’s disease. Neurology. 1998;50(1):136-145. DOI: 10.1212/WNL.50.1.136 PMID: 9443470
- Seltzer B. Donepezil: an update. Expert Opin Pharmacother. 2007;8(7):1011-1023. DOI: 10.1517/14656566.8.7.1011 PMID: 17472546