Dezogestrel – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)
Dezogestrel – to żeński hormon płciowy z grupy progestagenów. Mechanizm działania dezogestrelu polega na zapobieganiu wnikania plemników do macicy poprzez zagęszczenie śluzu szyjki macicy. Hamuje również owulację. Dezogestrel stosowany jest w zapobieganiu ciąży jako składnik tabletek antykoncepcyjnych.
Występuje w preparatach prostych jako jedyny składnik lub w preparatach dwuskładnikowych w połączeniu z etynyloestradiolem. Preparat z dezogestrelem stosuje się raz na dobę, zazwyczaj o tej samej porze, przez 28 dni. Następnie bez przerwy należy rozpocząć przyjmowanie kolejnego opakowania.
Możliwe działania niepożądane: zmiany nastroju, obniżone libido, ból głowy, nudności, trądzik, ból piersi, zwiększenie masy ciała, nieregularne miesiączki lub brak miesiączki.
Uwaga: Podczas stosowania dezogestrelu istnieje zwiększone ryzyko pojawienia się zakrzepicy. W przypadku wystąpienia objawów takich jak ból, obrzęk kończyny, duszność czy nietypowy kaszel, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem.
Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10
Dezogestrel – syntetyczny progestagen trzeciej generacji w antykoncepcji hormonalnej
Dezogestrel to jeden z najważniejszych syntetycznych hormonów stosowanych w ginekologii współczesnej, należący do grupy progestagenów trzeciej generacji. Ta innowacyjna substancja czynna rewolucjonizuje podejście do antykoncepcji hormonalnej, oferując pacjentkom bezpieczniejszą i bardziej skuteczną alternatywę w porównaniu do starszych generacji progestagenów. Wprowadzony do terapii w latach 80. XX wieku, dezogestrel szybko zyskał uznanie wśród specjalistów dzięki swojemu unikalnemu profilowi farmakologicznemu – łączy wysoką skuteczność antykoncepcyjną z minimalną aktywnością androgenową, co przekłada się na lepszą tolerancję i mniejsze ryzyko działań niepożądanych. Współcześnie stanowi on składnik wielu popularnych preparatów antykoncepcyjnych dostępnych na polskim rynku farmaceutycznym, będąc stosowany zarówno w monoterapii jako minipigułka, jak i w połączeniu z estrogenami w preparatach dwuskładnikowych. Jego wszechstronność sprawia, że może być bezpiecznie stosowany przez różne grupy pacjentek, włączając kobiety karmiące piersią, osoby z przeciwwskazaniami do stosowania estrogenów oraz pacjentki wymagające szczególnie delikatnego podejścia terapeutycznego. Zrozumienie mechanizmu działania, wskazań, przeciwwskazań oraz profilu bezpieczeństwa dezogestrelu jest kluczowe dla świadomego podejścia do antykoncepcji hormonalnej i podejmowania właściwych decyzji terapeutycznych.
Charakterystyka farmakologiczna dezogestrelu
Dezogestrel jest syntetycznym progestagenem, zaliczanym do trzeciej generacji tych związków, o bardzo słabej aktywności androgenowej. Jest to lek w formie prodrugu etonogestrelu (3-ketodezogestrel), który po podaniu doustnym jest szybko i całkowicie przekształcany w aktywny metabolit w jelitach i wątrobie. Ta unikalna właściwość farmakologiczna sprawia, że dezogestrel sam w sobie nie wykazuje znaczącej aktywności biologicznej – to etonogestrel jest odpowiedzialny za wszystkie efekty terapeutyczne.
Synteza dezogestrelu została opracowana z myślą o eliminacji niepożądanych, androgenozależnych efektów metabolicznych w dawkach antykoncepcyjnych. Jego unikalna struktura chemiczna, charakteryzująca się obecnością łańcucha 11-metylenowego, zapewnia, że nie może być metabolizowany do innych znanych progestagenów, co czyni go wyjątkowym w swojej klasie.
Mechanizm działania
Głównym mechanizmem działania dezogestrelu jest zahamowanie owulacji w 97% cykli, co zostało potwierdzone w badaniach klinicznych. Dezogestrel wnika do komórki pasywnie i działa przez selektywne wiązanie się z receptorem progesteronowym, wytwarzając efekt podobny do czynnika transkrypcyjnego i wywołując modyfikacje w syntezie mRNA.
Mechanizmy antykoncepcyjne dezogestrelu obejmują:
- Hamowanie wydzielania hormonu luteinizującego (LH) i folikulotropiny (FSH)
- Blokowanie owulacji poprzez zaburzenie dojrzewania pęcherzyka Graafa
- Zagęszczanie śluzu szyjkowego, co utrudnia przeniknięcie plemników
- Zmiany w strukturze endometrium zmniejszające prawdopodobieństwo implantacji
Główną różnicą między dezogestrelem a starszymi progestagenami jest mechanizm działania – podczas gdy noretysteran działa głównie przez zmianę śluzu szyjkowego, dezogestrel i drospirenon działają przede wszystkim poprzez zahamowanie owulacji.
Farmakokinetyka i metabolizm
Wchłanianie i biodostępność
Dezogestrel jest szybko i niemal całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając względną biodostępność około 84%, mierzoną przez poziomy etonogestrelu w surowicy. Po podaniu doustnym dezogestrel jest szybko wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie 2 ng/ml po 1,5 godziny.
W badaniach krzyżowych wykazano, że absolutna biodostępność etonogestrelu wynosi 76±22% według jednego badania i 62±7% według drugiego. Te różnice mogą wynikać z różnic metodologicznych oraz indywidualnej zmienności metabolicznej między pacjentkami.
Wiązanie z białkami osocza i dystrybucja
Stopień wiązania dezogestrelu z białkami osocza wynosi 95,5-99%. Lek w większości wiąże się z albuminami, w mniejszym stopniu z globuliną wiążącą hormony płciowe. Etonogestrel jest związany w 95-98% z białkami osocza – około 65-66% z albuminami i 30-32% z SHBG (globuliną wiążącą hormony płciowe), z 2-5% w postaci wolnej w krążeniu.
Metabolizm i eliminacja
Dezogestrel jest szybko metabolizowany w błonie śluzowej jelit i podczas pierwszego przejścia przez wątrobę do 3-keto-dezogestrelu, który jest aktywnym metabolitem odpowiedzialnym za efekty progestagenowe. Okres półtrwania eliminacji 3-keto-dezogestrelu wynosi około 38±20 godzin w stanie równowagi.
Eliminacja dezogestrelu odbywa się głównie drogą nerkową i odpowiada około 6-krotności dawki eliminowanej żółcią. Eliminacja następuje wyłącznie w postaci metabolitów, nie jako niezmieniony lek, a około 85% podanej dawki może być wydalane jako metabolity po 6-8 dniach.
Zastosowanie kliniczne dezogestrelu
Preparaty dostępne w Polsce
W Polsce dezogestrel jest dostępny w różnych postaciach farmaceutycznych, zarówno jako składnik monoterapii, jak i w połączeniu z estrogenami:
Preparaty jednoskładnikowe zawierające dezogestrel (75 μg):
- Azalia, Cerazette, Dessette Mono, Diamilla, Limetic, Ovulan, Symonette
Preparaty dwuskładnikowe:
- Marvelon (0,15 mg dezogestrelu + 0,03 mg etynyloestradiolu)
- Mercilon (0,15 mg dezogestrelu + 0,02 mg etynyloestradiolu)
- Regulon (0,15 mg dezogestrelu + 0,03 mg etynyloestradiolu)
Wskazania do stosowania
Dezogestrel jest wskazany do stosowania jako doustna antykoncepcja hormonalna. Poza podstawowym zastosowaniem antykoncepcyjnym, dezogestrel ma również zastosowania drugorzędowe w leczeniu bólu związanego z endometriozą, dysmenorei i zespołem napięcia przedmiesiączkowego (PMDD).
Szczególne wskazania dla preparatów jednoskładnikowych:
- Kobiety karmiące piersią – metoda ta nie zakłóca procesu laktacji ani nie zmniejsza ilości produkowanego mleka
- Kobiety po 40. roku życia – brak estrogenu nie zwiększa znacząco ryzyka zakrzepów
- Kobiety otyłe – brak estrogenów eliminuje ryzyko zatrzymywania wody i obrzęków
- Kobiety palące papierosy – estrogen w preparatach dwuskładnikowych może być niebezpieczny w połączeniu z nikotyną
- Młode dziewczęta – korzystny profil bezpieczeństwa i łagodniejszy wpływ na gospodarkę hormonalną
Dawkowanie i sposób podawania
Dezogestrel przyjmuje się doustnie, raz na dobę, o stałej porze dnia z zachowaniem 24-godzinnego odstępu. Dawka dobowa wynosi 75 μg dziennie. Pierwszą tabletkę należy przyjąć w pierwszym dniu krwawienia miesiączkowego.
Rozpoczynanie terapii w różnych sytuacjach:
Sytuacja kliniczna |
Sposób rozpoczęcia |
Dodatkowa antykoncepcja |
Pierwszy raz (brak wcześniejszej antykoncepcji hormonalnej) |
1. dzień cyklu lub 2-5. dzień |
Przy rozpoczęciu 2-5. dzień: 7 dni |
Po poronieniu w I trymestrze |
Natychmiast po poronieniu |
Nie wymagana |
Po porodzie/poronieniu w II trymestrze |
21-28. dzień po porodzie |
Jeśli później niż 28. dzień: 7 dni |
Zmiana z innych metod antykoncepcyjnych |
Zgodnie ze schematem poprzedniej metody |
Zwykle nie wymagana |
Skuteczność antykoncepcyjna
Skuteczność antykoncepcyjna dezogestrelu została potwierdzona w badaniach klinicznych, gdzie wskaźnik Pearla wyniósł 0,17 na 100 kobiet-lat u kobiet niekarmiących piersią. Współczynnik Pearla (stosunek nieplanowanych poczęć do liczby badanych cykli) w grupie stosujących dezogestrel wynosi 0,4.
Porównanie skuteczności pokazuje, że dezogestrel jest efektywniejszą metodą antykoncepcji niż drospirenon – wskaźnik Pearla dla dezogestrelu wynosi 0,4, podczas gdy łączna analiza badań z drospirenonie wykazała wskaźnik 0,73.
Czynniki wpływające na skuteczność:
- Regularne przyjmowanie o stałej porze
- Brak pomijania dawek
- Unikanie interakcji z innymi lekami
- Właściwe postępowanie w przypadku wymiotów lub biegunki
W przypadku pominięcia dawki leku do 12 godzin wystarczy jak najszybciej przyjąć „zapomnianą” tabletkę, jednak gdy minęło więcej niż 12 godzin, zaleca się stosowanie dodatkowej antykoncepcji przez okres 7 dni.
Działania niepożądane i profil bezpieczeństwa
Częste działania niepożądane
Najczęstsze działania niepożądane dezogestrelu to: ból głowy, nastrój depresyjny, nudności, zmiany nastroju, zwiększenie masy ciała, nieregularne miesiączkowanie, trądzik, ból piersi, zmniejszony popęd płciowy, brak miesiączki.
Profil działań niepożądanych według częstości występowania:
Częstość |
Działania niepożądane |
Bardzo częste (>1/10) |
Nieregularne krwawienia, brak miesiączki |
Częste (1/100-1/10) |
Ból głowy, nudności, trądzik, zmiany nastroju, ból piersi, zwiększenie masy ciała |
Niezbyt częste (1/1000-1/100) |
Zakażenia pochwy, wymioty, zmęczenie, bolesne miesiączki, torbiele jajników, nietolerancja soczewek |
Rzadkie (<1/1000) |
Pokrzywka, wysypka, rumień guzowaty |
Poważne działania niepożądane
Stosowanie dezogestrelu wiąże się z podwojonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w porównaniu do progestagenów drugiej generacji. Użytkownicy doustnych środków antykoncepcyjnych z progestagenami trzeciej i czwartej generacji (dezogestrel, gestoden, drospirenon) są ogólnie uważani za mających wyższe ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w porównaniu z użytkownikami z progestagenami drugiej generacji (lewonorgestrel).
Objawy wymagające natychmiastowej interwencji medycznej:
- Nagły ból w nodze lub duszność (podejrzenie zatorowości płucnej)
- Ból w klatce piersiowej
- Zaburzenia widzenia lub mowy
- Silne bóle głowy
- Objawy żółtaczki
Jednak preparaty jednoskładnikowe zawierające wyłącznie dezogestrel (w przeciwieństwie do stosowania w połączeniu z etynylestradiolem) nie wykazują zwiększonego ryzyka zakrzepicy i są bezpieczniejsze od pigułek drugiej generacji pod względem zakrzepicy.
Przeciwwskazania i środki ostrożności
Bezwzględne przeciwwskazania
Przeciwwskazaniami do stosowania dezogestrelu są:
- Nadwrażliwość na dezogestrel lub inne składniki preparatu
- Czynna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa lub jej przebycie w wywiadzie
- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (obecnie lub w przeszłości, jeśli parametry nie powróciły do normy)
- Krwawienia z dróg rodnych o nieznanej przyczynie
- Zdiagnozowane lub podejrzewane nowotwory zależne od hormonów płciowych
W przypadku preparatów dwuskładnikowych dodatkowymi przeciwwskazaniami są migrena z ogniskowymi objawami neurologicznymi oraz cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi.
Szczególne grupy pacjentek
Ciąża i laktacja: W przypadku ciąży dezogestrel w dużych dawkach może powodować maskulinizację płodów żeńskich, dlatego jego stosowanie w ciąży jest przeciwwskazane. Podczas laktacji długoterminowe badania nie wykazały wpływu stosowania dezogestrelu przez matkę na wzrost i rozwój fizyczny lub psychomotoryczny dziecka.
Eksperci zalecają, że metody niehormonalne są preferowane podczas karmienia piersią, a spośród metod hormonalnych, preparaty zawierające wyłącznie progestagen są preferowane nad preparatami złożonymi u kobiet karmiących, szczególnie w pierwszych 6 tygodniach po porodzie.
Interakcje lekowe
Leki zmniejszające skuteczność dezogestrelu
Induktory enzymów wątrobowych mogą zwiększyć metabolizm dezogestrelu i etonogestrelu oraz zmniejszyć ich stężenia w krążeniu, co może skutkować niepowodzeniem antykoncepcyjnym.
Kluczowe induktory enzymów:
- Barbiturany (np. fenobarbital)
- Karbamazepina, fenytoina, prymidon
- Rifampicyna, rifabutyna
- Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)
- Bosentan, efawirenz
- Niektóre leki przeciwwirusowe (boceprevir, nelfinawir, newirapin, rytynawir)
Leki zwiększające stężenie dezogestrelu
Inhibitory CYP3A4, włączając silne inhibitory jak klarytromycyna, itrakonazol i ketokonazol oraz umiarkowane inhibitory jak diltiazem, erytromycyna i flukonazol, mogą zwiększać poziomy dezogestrelu i etonogestrelu.
Sok grejpfrutowy może również hamować metabolizm dezogestrelu, prowadząc do zwiększonych stężeń we krwi i większego ryzyka działań niepożądanych. Zaleca się unikanie spożywania grejpfruta lub jego soku podczas przyjmowania preparatów zawierających dezogestrel.
Leczenie farmakologiczne zaburzeń hormonalnych z zastosowaniem dezogestrelu
Dezogestrel znajduje szerokie zastosowanie w leczeniu różnych schorzeń ginekologicznych, wykraczając poza podstawowe zastosowanie antykoncepcyjne. To odpowiednia antykoncepcja dla kobiet z endometriozą, zespołem napięcia przedmiesiączkowego oraz bolesnymi, przedłużającymi się miesiączkami.
Endometrioza
W leczeniu endometriozy dezogestrel działa poprzez supresję hormonów gonadotropowych, co prowadzi do atrofii ognisk endometriozy. Mechanizm terapeutyczny opiera się na:
- Hamowaniu owulacji i zmniejszeniu produkcji estrogenów
- Bezpośrednim wpływie na tkankę endometrialną
- Zmniejszeniu stanu zapalnego w otrzewnej
Najczęściej stosowane substancje czynne w leczeniu endometriozy w Polsce:
- Dezogestrel – 75 μg dziennie w monoterapii
- Dienogest – 2 mg dziennie (Visanne)
- Lewonorgestrel – w systemach wewnątrzmacicznych (Mirena)
- Noresteryan – w preparatach złożonych lub monoterapii
- Medroksynprogesteron – w iniekcjach długodziałających
Zespół napięcia przedmiesiączkowego (PMS)
Dezogestrel poprzez hamowanie owulacji stabilizuje wahania hormonalne, które są główną przyczyną objawów PMS. Szczególnie skuteczny jest w leczeniu objawów psychicznych PMS, takich jak drażliwość, labilność emocjonalna czy depresja przedmiesiączkowa.
Substancje czynne stosowane w PMS:
- Dezogestrel – w monoterapii lub z etynylestradiolem
- Drospirenon – szczególnie skuteczny dzięki właściwościom antyandrogeowym i antymineralokortykoidowym
- Lewonorgestrel – w różnych kombinacjach estrogenowo-progestagenowych
Zaburzenia cyklu miesiączkowego
Dezogestrel skutecznie reguluje nieprawidłowe krwawienia poprzez stabilizację endometrium i normalizację osi podwzgórze-przysadka-jajniki. Profil krwawień z preparatów zawierających wyłącznie progestagen jest uzależniony od schematu dawkowania – dezogestrel podawany w sposób ciągły ma zmienny profil krwawień, od braku miesiączki po nieregularne krwawienia.
Jak długo można bezpiecznie stosować dezogestrel?
Dezogestrel jest bezpieczny do długoterminowego stosowania pod warunkiem regularnych kontroli lekarskich. Zaleca się okresowe badania kontrolne co 6-12 miesięcy, obejmujące pomiar ciśnienia tętniczego, badanie ginekologiczne i ocenę czynników ryzyka.
Co robić w przypadku pominięcia tabletki?
Jeżeli opóźnienie w przyjęciu tabletki wynosi mniej niż 12 godzin, należy natychmiast przyjąć pominiętą tabletkę, a kolejną o zwykłej porze. Przy opóźnieniu powyżej 12 godzin należy zastosować dodatkową metodę antykoncepcji przez 7 dni.
Czy dezogestrel wpływa na masę ciała?
Dezogestrel może powodować zwiększenie masy ciała u niektórych pacjentek, jednak badania wskazują też na brak negatywnego wpływu na wagę. Przyrost masy ciała, jeśli występuje, jest zwykle niewielki i odwracalny po odstawieniu leku.
Czy można stosować dezogestrel podczas karmienia piersią?
Badania wykazują, że dezogestrel (75 μg/dzień) nie zmienia ilości ani składu mleka matki i nie wpływa negatywnie na rozwój karmionego dziecka. Wydalanie do mleka matki jest nieznaczne i nie odnotowano szkodliwych wpływów na karmione dzieci.
Kiedy powraca płodność po odstawieniu dezogestrelu?
Po usunięciu implantu zawierającego etonogestrel (aktywny metabolit dezogestrelu) poziomy w surowicy stają się niewykrywalne w ciągu tygodnia u większości użytkowników, którzy wznawiają owulację w ciągu 6 tygodni. Podobnie jest po odstawieniu doustnych preparatów dezogestrelu.
Czy dezogestrel może powodować zakrzepy?
Preparaty zawierające wyłącznie dezogestrel nie wykazują zwiększonego ryzyka zakrzepicy i są bezpieczniejsze od pigułek drugiej generacji. Zwiększone ryzyko dotyczy głównie preparatów złożonych z estrogeniem.
Czy dezogestrel pomaga w leczeniu trądziku?
Preparaty złożone zawierające dezogestrel z etynylestradiolem mogą znacząco zmniejszać objawy trądziku i hirsutyzmu u kobiet z hiperandrogenizmem dzięki ogólnemu efektowi antyandrogennemu. Preparaty jednoskładnikowe mogą początkowo nasilać trądzik, ale efekt ten zazwyczaj ustępuje.
Jakie badania należy wykonać przed rozpoczęciem stosowania dezogestrelu?
Przed rozpoczęciem stosowania należy zebrać dokładny wywiad lekarski i rodzinny, potwierdzić brak ciąży, zmierzyć ciśnienie tętnicze i przeprowadzić badanie lekarskie w kierunku przeciwwskazań. Wskazane jest również wykonanie cytologii szyjki macicy i USG ginekologicznego.
Czy można stosować dezogestrel u kobiet po 40. roku życia?
Dezogestrel to rozsądny wybór dla pacjentek po 40. roku życia, u których stwierdza się wysokie ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, choroby wieńcowej czy nadciśnienie, ponieważ nie zawiera estrogenu.
Bibliografia
- Brabaharan S, Veettil SK, Kaiser J, Raja Rao V, Maharajan MK, Wattanayingcharoenchai R, Insin P, Talungchit P, Anothaisintawee T, Thakkinstian A, Chaiyakunapruk N. Association of Hormonal Contraceptive Use With Adverse Health Outcomes: An Umbrella Review of Meta-analyses of Randomized Clinical Trials and Cohort Studies. JAMA Netw Open. 2022;5(1):e2143730. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.43730 PMID: 35029663
- Scala C, Leone Roberti Maggiore U, Remorgida V, Venturini PL, Ferrero S. Drug safety evaluation of desogestrel. Expert Opin Drug Saf. 2013;12(3):433-444. DOI: 10.1517/14740338.2013.788147 PMID: 23560561