Cisatrakurium – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)
Cisatrakurium – lek o działaniu zwiotczającym mięśnie szkieletowe. Mechanizm działania cisatrakurium polega na wiązaniu się leku z receptorami cholinergicznymi, co w konsekwencji prowadzi do bloku przewodnictwa nerwowo-mięśniowego. Wskazaniem do stosowania leku są operacje chirurgiczne, różnego rodzaju zabiegi w których stosuje się znieczulenie ogólne oraz terapia uzupełniająca pacjentów na Oddziałach Intensywnej Opieki Medycznej (OIOM). Lek ułatwia intubację dotchawiczą i prowadzenie wentylacji mechanicznej.
Cisatrakurium dostępny jest w postaci roztworu do wstrzykiwań lub infuzji. Dokładne dawkowanie leku dobiera się indywidualnie dla każdego pacjenta w zależności od wieku, chorób współtowarzyszących i celu użycia. Cisatrakurium zazwyczaj stosowany jest w lecznictwie zamkniętym i tylko pod nadzorem doświadczonego lekarza. Lek występuje w postaci bezylanu cisatrakurium.
Możliwe działania niepożądane: bradykardia, hipotensja, zaczerwienienie skóry, skurcz oskrzeli, wysypka, osłabienie siły mięśniowej, reakcje anafilaktyczne.
Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10
Cisatrakurium – lek blokujący przewodnictwo nerwowo-mięśniowe
Cisatrakurium (cisatracurium besilate) to nowoczesny środek farmakologiczny należący do grupy niedepolaryzujących blokatorów nerwowo-mięśniowych, który odgrywa kluczową rolę w anestezjologii i intensywnej terapii. Jest to jeden z najczęściej stosowanych leków do uzyskiwania zwiotczenia mięśni szkieletowych podczas zabiegów chirurgicznych i intubacji dotchawiczej. Lek charakteryzuje się bardzo dobrym profilem bezpieczeństwa, nie powoduje uwolnienia histaminy i wykazuje stabilność sercowo-naczyniową, co czyni go preferowanym wyborem dla pacjentów z różnorodnymi schorzeniami. Cisatrakurium jest jednym z dziesięciu izomerów substancji atrakurium, stanowiąc około 15% tej mieszaniny, lecz wykazując trzykrotnie większą aktywność neuromięśniową. Charakteryzuje się pośrednim czasem działania oraz wyjątkowym mechanizmem eliminacji niezależnym od funkcji narządów, co zapewnia przewidywalne działanie nawet u pacjentów z niewydolnością wątroby czy nerek.
Mechanizm działania i farmakologia
Cisatrakurium działa jako konkurencyjny antagonista receptorów nikotynowych w połączeniu nerwowo-mięśniowym, co oznacza, że wiąże się z tymi samymi miejscami na receptorach, które normalnie zajmuje acetylocholina. Cisatracurium acts on cholinergic receptors, blocking neuromuscular transmission. This action is antagonized by acetylcholinesterase inhibitors such as neostigmine. Skutkuje to zablokowaniem przewodnictwa nerwowo-mięśniowego i zwiotczeniem mięśni szkieletowych.
The ED95 for cisatracurium besilate (dose required to produce 95% suppression of twitch response to nerve stimulation) in adults is 0.05 mg/kg during N2O/O2 opioid anaesthesia. Oznacza to, że dawka ta powoduje 95% zahamowanie odpowiedzi mięśnia na stymulację nerwową, co jest standardowym miernikiem potencji neuromięśniowej.
Charakterystyka farmakodynamiczna
Lek charakteryzuje się następującymi parametrami farmakodynamicznymi:
- Początek działania: 2-3 minuty po podaniu dożylnym
- Czas maksymalnego działania: około 3-5 minut
- Czas trwania działania klinicznego: 45-90 minut w zależności od dawki
- Indeks powrotu: niezależny od dawki po rozpoczęciu powrotu funkcji
When the cisatracurium dose is doubled, the clinically effective duration of blockade increases by approximately 25 minutes. Once recovery begins, the rate of recovery is independent of dose.
Wskazania kliniczne do stosowania
Cisatrakurium znajduje szerokie zastosowanie w praktyce klinicznej w następujących sytuacjach:
Zastosowania w anestezjologii
- Intubacja dotchawicza: ułatwienie wprowadzenia rurki dotchawiczej u dorosłych i dzieci od 1 miesiąca życia
- Zwiotczenie mięśni podczas operacji: u dorosłych i dzieci od 2 roku życia
- Długotrwałe procedury chirurgiczne: poprzez ciągły wlew dożylny
Zastosowania w intensywnej terapii
It is also used as an infusion to provide paralysis in intubated patients with acute respiratory distress syndrome in the intensive care unit. Szczególne znaczenie ma u pacjentów z:
- Zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)
- Potrzebą długotrwałej wentylacji mechanicznej
- Ciężką niewydolnością oddechową wymagającą głębokiej sedacji
Sposób podawania i dawkowanie
Dawkowanie u dorosłych
Wskazanie |
Dawka |
Sposób podania |
Czas działania |
Intubacja |
0,15-0,20 mg/kg |
Bolus i.v. |
Początek: 2-3 min |
Utrzymanie |
0,03 mg/kg |
Bolus co 20-40 min |
Trwanie: 20-30 min |
Wlew ciągły |
1-2 μg/kg/min |
Ciągły wlew i.v. |
Kontrolowane działanie |
Dawkowanie u dzieci
- Dzieci 2-12 lat: 0,10-0,15 mg/kg jako dawka początkowa
- Niemowlęta 1-23 miesiące: 0,15 mg/kg jako dawka początkowa
When administered during stable opioid/nitrous oxide/oxygen anesthesia, 0.15 mg/kg cisatracurium produces maximum neuromuscular block in an average of about 3 minutes (range: 1.5 to 8 minutes) with a clinically effective block for 36 minutes (range: 29 to 46 minutes).
Metabolizm i eliminacja – wyjątkowe właściwości
Jedną z najbardziej charakterystycznych cech cisatrakurium jest jego unikalny sposób eliminacji. Organ-independent Hofmann elimination (a chemical process dependent on pH and temperature) is the predominant pathway for the elimination of cisatracurium. The liver and kidney play a minor role in the elimination of cisatracurium.
Eliminacja Hoffmanna
Cisatrakurium ulega spontanicznemu rozpadowi chemicznemu zwanem eliminacją Hoffmanna, który:
- Jest niezależny od funkcji wątroby i nerek
- Zależy od pH i temperatury organizmu
- Tworzy nieaktywne metabolity: laudanozynę i metabolit monoacrylanu
- Zapewnia przewidywalne działanie u pacjentów z niewydolnością narządów
Ten wyjątkowy mechanizm czyni cisatrakurium szczególnie bezpiecznym wyborem dla pacjentów z:
- Niewydolnością wątroby
- Przewlekłą chorobą nerek
- Podeszłym wiekiem
- Wielonarządową niewydolnością
Monitorowanie blokady nerwowo-mięśniowej
Train-of-Four (TOF) – złoty standard monitorowania
Train-of-four (TOF) stimulation is the most common method utilized to monitor the extent of neuromuscular blockade. It consists of four consecutive 2 Hz stimuli to a chosen muscle group.
Interpretacja wyników TOF:
- TOF = 0: całkowita blokada (over-paralyzed)
- TOF = 1-2: optymalna blokada (well-paralyzed)
- TOF = 3-4: niepełna blokada (under-paralyzed)
- TOF ratio ≥ 0,90: bezpieczne wybudzenie
Miejsca monitorowania
- Preferowane: stymulacja nerwu łokciowego, obserwacja mięśnia kciuka
- Alternatywne: nerw twarzowy (mniej dokładne)
- Unikać: mięśnie gałki ocznej
Działania niepożądane i bezpieczeństwo
Cisatrakurium charakteryzuje się bardzo dobrym profilem bezpieczeństwa. Adverse reactions occurred at a rate of less than 1% and included bradycardia, hypotension, bronchospasm, rash, anaphylaxis, prolonged neuromuscular blockade, and myopathy.
Działania niepożądane – częstość poniżej 1%
Układ sercowo-naczyniowy:
- Bradykardia (0,4%)
- Niedociśnienie (0,2%)
- Zaczerwienienie (0,2%)
Układ oddechowy:
Dermatologiczne:
Mięśniowo-szkieletowe:
- Przedłużona blokada nerwowo-mięśniowa
- Słabość mięśni
- Miopatia (bardzo rzadko)
Reakcje anafilaktyczne
Severe anaphylactic reactions to NMBDs, including cisatracurium, have been reported. Precautions are also advisable in those patients with a history of prior anaphylactic reactions to neuromuscular blocking agents.
Przeciwwskazania i ostrożności
Bezwzględne przeciwwskazania
- Znana nadwrażliwość na cisatrakurium lub inne składniki preparatu
- Wcześniejsze ciężkie reakcje anafilaktyczne na blokatory nerwowo-mięśniowe
- Ważne: preparat wielodawkowy zawiera alkohol benzylowy – przeciwwskazany u noworodków poniżej 1 miesiąca życia
Względne przeciwwskazania i ostrożności
- Miastenia gravis i zespoły miasteniczne: możliwe przedłużone działanie
- Oparzenia: możliwa oporność na działanie
- Porażenia jednostronne lub niedowłady: monitorować w kończynie nieporazonej
- Zaburzenia elektrolitowe: mogą wpływać na działanie leku
Interakcje lekowe
Leki nasilające działanie cisatrakurium
Antybiotyki:
- Aminoglikozydy (gentamycyna, amikacyna)
- Tetracykliny
- Baracytyna
- Polimyksyny
- Linkozamidy (klindamycyna)
Inne substancje:
- Sole magnezu
- Lit
- Leki przeciwarytmiczne (prokainamid, chinidyna)
- Środki znieczulenia miejscowego
Leki osłabiające działanie
- Fenytoina (długotrwałe stosowanie)
- Karbamazepina
- Teofilina
Resistance to the neuromuscular blocking action of nondepolarizing neuromuscular blocking agents has been demonstrated in patients chronically administered phenytoin or carbamazepine.
Zastosowanie w szczególnych grupach pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
The minor differences in PK/PD parameters of cisatracurium between elderly patients and young patients were not associated with clinically significant differences in the recovery profile of NIMBEX.
Zalecenia:
- Może być konieczne wydłużenie czasu przed intubacją o około 1 minutę
- Brak konieczności modyfikacji dawki
- Regularny monitoring funkcji nerwowo-mięśniowej
Pacjenci z niewydolnością nerek
- Przewaga cisatrakurium: brak kumulacji leku
- Monitoring: szczególnie ważny ze względu na wolniejszy początek działania
- Metabolity: mogą się kumulować przy długotrwałym stosowaniu
Pacjenci z chorobami wątroby
No clinically relevant alterations in the recovery profile were observed in patients with renal dysfunction or end-stage liver disease.
- Początek działania może być o około 1 minutę szybszy
- Profil powrotu funkcji nerwowo-mięśniowej nie ulega znaczącej zmianie
- Bezpieczny wybór w przypadku niewydolności wątroby
Ciąża i laktacja
- Kategoria B w ciąży: bezpieczne stosowanie gdy korzyści przeważają nad ryzykiem
- Laktacja: brak danych o przenikaniu do mleka – ostrożność
- Cesarskie cięcie: minimalne stężenia w krwi pępowinowej
Antidotum i odwrócenie działania
Inhibitory cholinesterazy
Neostygmina:
- Dawka: 0,03-0,07 mg/kg
- Zawsze z glikopirollanianem (0,2 mg na każdy 1 mg neostygminy)
- Warunek: obecność spontanego powrotu funkcji mięśniowej
Edrofonium:
- Dawka: 1,0 mg/kg
- Szybszy początek działania niż neostygmina
- Skuteczny przy 25% powrocie funkcji
Ważne zasady odwrócenia
- Nigdy nie podawać przy całkowitej blokadzie (TOF = 0)
- Zawsze sprawdzić odpowiedź na stymulację nerwu obwodowego przed podaniem antidotum
- The more profound the neuromuscular block at the time of reversal, the longer the time required for recovery of neuromuscular function
Zastosowanie w intensywnej terapii – ARDS
Protokoły stosowania w ARDS
A favorable impact of a neuromuscular blockade on the 90-day survival for severe ARDS patients was demonstrated in a well-designed study with higher doses than recommended (i.e., 37.5 mg/h of cisatracurium).
Wskazania w ARDS:
- PaO₂/FiO₂ < 150 z PEEP ≥ 5 cm H₂O
- Pierwsze 48 godzin od diagnozy ARDS
- Brak spontanicznych ruchów oddechowych
Dawkowanie w ARDS:
- Wlew ciągły: 37,5 mg/h (według protokołu ACURASYS)
- Alternatywnie: 0,5-10,2 μg/kg/min z monitorowaniem TOF
- Cel: TOF = 1-2 skurcze
Korzyści u pacjentów z ARDS
- Poprawa oksygenacji
- Zmniejszenie barotraumy
- Lepsza synchronizacja z respiratorem
- Redukcja zapotrzebowania na sedację
Przygotowanie i podawanie leku
Dostępne preparaty w Polsce
- Fiolki 5 ml: 2 mg/ml (10 mg cisatrakurium) – jednorazowego użytku
- Fiolki 10 ml: 2 mg/ml (20 mg cisatrakurium) – wielokrotnego użytku z konserwantem
- Fiolki 20 ml: 10 mg/ml (200 mg cisatrakurium) – do stosowania w OIT
Przechowywanie
- Temperatura: 2-8°C w lodówce
- Ochrona przed światłem: przechowywać w oryginalnym opakowaniu
- Po wyjęciu z lodówki: zużyć w ciągu 21 dni nawet jeśli ponownie schłodzono
- Trwałość: około 5% rocznie utraty aktywności w lodówce
Kompatybilność
Kompatybilne roztwory:
- 5% glukoza do wlewów
- 0,9% chlorek sodu
- Fentanyl, alfentanil, midazolam (po odpowiednim rozcieńczeniu)
Niekompatybilne:
- Propofol (zabronione podawanie przez ten sam dostęp)
- Roztwory alkaliczne (pH > 8,5)
- Ringer z laktanem
Porównanie z innymi blokatorami nerwowo-mięśniowymi
Cisatrakurium vs Atrakurium
- 3x większa potencja niż atrakurium
- Mniejsze uwolnienie histaminy w porównaniu z atrakurium
- Lepsza stabilność sercowo-naczyniowa
- Podobny czas powrotu po jednorazowej dawce
Cisatrakurium vs Rokuronium
- Wolniejszy początek działania (nie nadaje się do szybkiej intubacji)
- Eliminacja niezależna od narządów vs eliminacja wątrobowa rokuronium
- Brak antidotum sugammadeks dla cisatrakurium
- Lepsza stabilność u pacjentów z niewydolnością narządów
Cisatrakurium vs Wekuronium
Given its faster clinical onset and greater sensitivity to antagonism by neostigmine, we conclude that vecuronium may be more suitable than cisatracurium for use in outpatient anesthesia.
Czy cisatrakurium można stosować u pacjentów z niewydolnością nerek?
Tak, cisatrakurium jest jednym z najlepszych wyborów u pacjentów z niewydolnością nerek ze względu na eliminację niezależną od funkcji tego narządu. Profil powrotu funkcji nerwowo-mięśniowej praktycznie się nie zmienia.
Jak długo trwa działanie cisatrakurium?
Czas trwania działania zależy od dawki i wynosi około 45-90 minut. Po dawce 0,15 mg/kg działanie kliniczne utrzymuje się średnio 55 minut, a po 0,20 mg/kg około 61 minut.
Czy można stosować cisatrakurium do szybkiej intubacji?
Nie, cisatrakurium nie jest zalecany do rapid sequence induction (RSI) ze względu na stosunkowo wolny początek działania (2-3 minuty). Do szybkiej intubacji preferuje się sukscholinę lub rokuronium.
Jakie są objawy przedawkowania cisatrakurium?
Głównym objawem jest przedłużona blokada nerwowo-mięśniowa. Leczenie polega na podtrzymywaniu drożności dróg oddechowych, kontrolowanej wentylacji i oczekiwaniu na spontaniczny powrót funkcji mięśniowej.
Czy cisatrakurium powoduje uwolnienie histaminy?
W przeciwieństwie do atrakurium, cisatrakurium w dawkach terapeutycznych (do 8 × ED95) nie powoduje znaczącego uwolnienia histaminy, co czyni go bezpieczniejszym wyborem dla pacjentów z ryzykiem reakcji alergicznych.
Jak często należy kontrolować głębokość blokady?
W czasie operacji – w miarę potrzeb klinicznych, zwykle co 15-30 minut. W intensywnej terapii zaleca się monitoring TOF co najmniej co 4-6 godzin przy ciągłym wlewie.
Czy można podawać cisatrakurium dzieciom?
Tak, lek jest bezpieczny u dzieci od 1 miesiąca życia do intubacji i od 2 roku życia do utrzymania zwiotczenia podczas operacji. Dawkowanie należy dostosować do masy ciała i wieku dziecka.
Jakie są najczęstsze przyczyny niepowodzenia odwrócenia działania?
Najczęstsze przyczyny to: podanie neostygminy przy zbyt głębokiej blokadzie (TOF = 0), interakcje z innymi lekami (antybiotyki, sole magnezu), zaburzenia elektrolitowe lub próba odwrócenia przed naturalnym powrotem funkcji mięśniowej.
Czy istnieje ryzyko świadomości podczas stosowania cisatrakurium?
Cisatrakurium nie ma działania znieczulającego ani sedacyjnego. Bardzo ważne: przed podaniem leku pacjent musi być nieprzytomny. Blokada nerwowo-mięśniowa bez odpowiedniej sedacji może prowadzić do świadomości w czasie operacji.
Jak postępować przy podejrzeniu reakcji alergicznej na cisatrakurium?
Należy natychmiast przerwać podawanie leku, zabezpieczyć drogi oddechowe, rozpocząć leczenie anafilaksji (adrenalina, kortykosteroidy, antyhistaminiki) i utrzymać funkcje życiowe do czasu ustąpienia objawów i powrotu funkcji mięśniowej.
Bibliografia
- Bryson HM, Faulds D. Cisatracurium besilate. A review of its pharmacology and clinical potential in anaesthetic practice. Drugs. 1997;53(5):848-66. DOI: 10.2165/00003495-199753050-00012 PMID: 9129870
- Fanelli V, Morita Y, Cappello P, Ghazarian M, Sugumar B, Delsedime L, Batt J, Ranieri VM, Zhang H, Slutsky AS. Neuromuscular Blocking Agent Cisatracurium Attenuates Lung Injury by Inhibition of Nicotinic Acetylcholine Receptor-alpha1. Anesthesiology. 2016;124(1):132-40. DOI: 10.1097/ALN.0000000000000907 PMID: 26540149