Leki zawierające bortezomib

Bortezomib – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Bortezomib – lek przeciwnowotworowy. Mechanizm działania bortezomibu polega na hamowaniu aktywności proteasomu 26S, który wpływa na przekaz informacji w obrębie komórki nowotworowej, a w konsekwencji prowadzi do jej śmierci. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie szpiczaka mnogiego, zarówno nieleczonego wcześniej jak i poddanego leczeniu oraz chłoniaka z komórek płaszcza. 

Bortezomib może być podawany w monoterapii oraz w leczeniu skojarzonym z pegylowaną doksorubicyną liposomalną lub deksametazonem, melfalanem i prednizonem, deksametazonem lub deksametazonem i talidomidem oraz rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem. Dawkowanie oraz schemat leczenia ustala doświadczony w stosowaniu chemioterapii lekarz. 

Możliwe działania niepożądane (najczęstsze): ból głowy, zawroty głowy, gorączka, zmęczenie, duszność, zmniejszenie apetytu, nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, małopłytkowość, niedokrwistość, parestezja, neutropenia, neutropenia obwodowa, wysypka, półpasiec, bóle mięśni, opryszczka, zakażenia grzybicze, zaburzenia nastroju, zaburzenia wzroku. 

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Bortezomib – terapia w leczeniu nowotworów krwi

Bortezomib to przełomowa substancja czynna, która zrewolucjonizowała leczenie niektórych nowotworów krwi, szczególnie szpiczaka mnogiego i chłoniaka z komórek płaszcza. Ten pierwszy w swojej klasie inhibitor proteasomu wprowadził nową erę w onkohematologii, oferując pacjentom skuteczną alternatywę dla tradycyjnej chemioterapii. Bortezomib działa na zupełnie innej zasadzie niż klasyczne leki przeciwnowotworowe – zamiast bezpośrednio uszkadzać DNA komórek, blokuje kluczowy system degradacji białek w komórce, co prowadzi do jej śmierci. Dzięki temu mechanizmowi działania, bortezomib wykazuje szczególną skuteczność w leczeniu nowotworów hematologicznych, gdzie zaburzona jest równowaga białek regulujących wzrost i śmierć komórek. Wprowadzenie tego leku do terapii znacząco poprawiło rokowanie pacjentów z szpiczakiem mnogim, wydłużając ich życie i poprawiając jakość życia. W Polsce bortezomib jest dostępny pod różnymi nazwami handlowymi, w tym jako Velcade – oryginalny preparat, oraz liczne odpowiedniki generyczne, co zwiększa dostępność tej ważnej terapii dla polskich pacjentów.

Mechanizm działania – jak działa bortezomib

Bortezomib należy do grupy leków nazywanych inhibitorami proteasomu. Jest wybiórczym, odwracalnym inhibitorem proteasomu 26S – dużego kompleksu białkowego, który w normalnych warunkach degraduje białka oznaczone przez ubikwitynę. Ten unikalny mechanizm działania wyróżnia bortezomib spośród innych leków przeciwnowotworowych.

Proteasomy to swoiste „młyny białkowe” występujące we wszystkich komórkach organizmu. Pełnią istotną rolę w kontrolowaniu wzrostu oraz funkcji komórki, degradując niepotrzebne lub uszkodzone białka. W komórkach nowotworowych ten system jest szczególnie aktywny, ponieważ szybko dzielące się komórki nowotworowe produkują duże ilości białek.

Hamowanie proteasomu 26S zapobiega proteolizie ubikwityna-proteasom, co wpływa na kaskady przekazywania informacji w obrębie komórki nowotworowej, prowadząc w ostateczności do jej apoptozy. Gdy proteasom zostanie zablokowany, w komórce gromadzą się białka, które normalnie zostałyby usunięte. Wśród nich znajdują się białka pro-apoptyczne, które promują śmierć komórkową.

Szczególnie istotne jest działanie bortezomib na czynnik jądrowy kappa B (NF-κB) – czynnik transkrypcyjny, którego aktywacja jest niezbędna w rozwoju komórki nowotworowej. Wpływa on na wzrost i przeżycie komórki, na angiogenezę, wzajemne oddziaływanie między komórkami i występowanie przerzutów.

Wskazania do stosowania bortezomib

Szpiczak mnogi (szpiczak plazmocytowy)

Szpiczak mnogi jest głównym wskazaniem do stosowania bortezomib. To nowotwór szpiku kostnego, który charakteryzuje się niekontrolowanym wzrostem plazmocytów – komórek odpowiedzialnych za produkcję przeciwciał.

W Polsce około 9500 chorych leczy się aktualnie z powodu szpiczaka mnogiego. Szpiczak mnogi stanowi około 1-2% wszystkich nowotworów złośliwych i 10-15% zachorowań na nowotwory hematologiczne. Choroba dotyka głównie osoby starsze – mediana wieku przy rozpoznaniu wynosi około 70 lat.

Bortezomib może być stosowany w różnych sytuacjach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim:

• Leczenie pierwszej linii u pacjentów wcześniej nieleczonych, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii wysokimi dawkami
• Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem u starszych pacjentów
• Leczenie nawrotów u pacjentów, u których choroba postępuje pomimo wcześniejszego leczenia
• Terapia przed przeszczepieniem komórek macierzystych u młodszych pacjentów

Chłoniak z komórek płaszcza

Chłoniak z komórek płaszcza to stosunkowo rzadko występujący typ chłoniaka. Jest nowotworem komórek typu B, najczęściej pojawiającym się u osób w przedziale wiekowym między 60 a 65 rokiem życia. Częściej występuje u mężczyzn.

Chłoniak z komórek płaszcza nie jest charakterystycznym chłoniakiem agresywnym, jest to choroba z pogranicza, która łączy w sobie przewlekłość i tendencję do nawrotów chłoniaków indolentnych i pewną agresywność chłoniaków agresywnych.

W badaniu klinicznym porównującym schemat chemioterapii R-CHOP z schematem VR-CAP (zawierającym bortezomib zamiast winkrystyny), wykazano, że schemat z bortezomibem jest skuteczniejszy. Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby wynosiła 14,4 miesiąca w grupie R-CHOP i 24,7 miesiąca w grupie VR-CAP.

Leczenie farmakologiczne z zastosowaniem bortezomib

Monoterapia i terapie skojarzone

W praktyce klinicznej bortezomib rzadko stosuje się jako jedyny lek. Znacznie częściej wykorzystuje się go w skojarzeniu z innymi substancjami czynnymi, co pozwala osiągnąć lepsze efekty terapeutyczne przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa.

Najczęstsze schematy terapeutyczne stosowane w Polsce:

1. Schemat VMP (Velcade-Melfalan-Prednizon)
   • Bortezomib w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem
   • Szczególnie skuteczny u starszych pacjentów ze szpiczakiem mnogim
2. Schemat VTD (Velcade-Talidomid-Deksametazon)
   • W pierwszej linii leczenia refundowanym w Polsce schematem jest schemat Dara-VTD składający się z leków: daratumumab, bortezomib, talidomid i deksametazon
   • Stosowany u młodszych pacjentów kwalifikujących się do autotransplantacji
3. Schemat VR-CAP dla chłoniaka z komórek płaszcza
   • Bortezomib z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem
   • Badania wykazały przewagę tego schematu nad tradycyjnym R-CHOP
4. Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną
   • Opcja dla pacjentów z nawrotowym szpiczakiem mnogim
   • Szczególnie przydatna gdy istnieją przeciwwskazania do innych leków

Inne substancje czynne stosowane w leczeniu szpiczaka mnogiego w Polsce

Bortezomib – pierwszy lek z tej grupy, który znacząco poprawił wyniki leczenia szpiczaka. Oprócz uciążliwości w podawaniu leku (częstość), głównym problemem w leczeniu jest polineuropatia. Karfilzomib – to lek 2. generacji, podawany dożylnie. Znacznie rzadziej powoduje polineuropatię. Iksazomib – to najnowszy lek z tej grupy, który ma postać doustną.

Inne ważne substancje czynne używane w Polsce:

• Lenalidomid – nowy następca talidomidu, który wykazuje silniejsze działanie przy znacznie mniejszym działaniu toksycznym. W odróżnieniu od talidomidu i bortezomibu nie wywołuje uszkodzenia nerwów
• Talidomid – jeden z pierwszych „nowych” leków wprowadzonych do terapii szpiczaka
• Deksametazon – należy do najczęściej stosowanych w leczeniu szpiczaka sterydów
• Melfalan i cyklofosfamid – klasyczne leki cytostatyczne
• Daratumumab – przeciwciało monoklonalne anty-CD38

Dawkowanie i sposób podawania

Standardowe dawkowanie

Monoterapia: 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w 21-dniowym cyklu leczenia. Podaje się go 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie, potem następuje tydzień przerwy, zwykle przez 6 cykli.

Drogi podawania

Podanie dożylne:

• Preparat w dawce 1 mg podawać wyłącznie dożylnie we wstrzyknięciu trwającym 3–5 sekund
• Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu

Podanie podskórne:

• Preparat w dawce 3,5 mg można podawać we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym
• Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu

Modyfikacje dawkowania

Sytuacja kliniczna	Modyfikacja dawki
Łagodne zaburzenia czynności wątroby	Brak modyfikacji
Umiarkowane/ciężkie zaburzenia wątroby	Zmniejszyć dawkę do 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu
Łagodne do umiarkowanych zaburzenia nerek	Brak modyfikacji dawki
Neuropatia obwodowa	Redukcja dawki lub przerwanie leczenia

Działania niepożądane

Neuropatia obwodowa – najważniejsze działanie niepożądane

Bortezomib jest związany z neuropatią obwodową u 30% osób, powodując ból. Polineuropatia jest jednym z objawów niepożądanych, istotnie ograniczającym stosowanie bortezomibu. Ma charakter toksycznej neuropatii aksonalnej, ze szczególną predylekcją do uszkadzania włókien czuciowych.

Charakteryzuje się początkowo mrowieniem i drętwieniem oraz zaburzeniami czucia, a następnie silnymi dolegliwościami bólowymi w obrębie dłoni, podudzi i stóp. W przypadku dolegliwości neuropatycznych skuteczne mogą być leki o innym mechanizmie działania – należą do nich m.in. gabapentyna, pregabalina, amitryptylina, wenlafaksyna, duloksetyna.

Działania niepożądane hematologiczne

Często pojawiają się symptomy świadczące o szkodliwym działaniu na układ krwiotwórczy. Są to obniżona ilość płytek krwi, neutrofili oraz hemoglobiny. Często powikłaniem terapii są krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Przerwę leczenia należy przeprowadzić, gdy ilość płytek krwi spadnie poniżej 25000/µl.

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego

Najczęstsze objawy:

• Mdłości, biegunki, wymioty, zaparcia
• Zapalenie jamy ustnej
• Zmniejszenie łaknienia

Inne istotne działania niepożądane

Objawy ogólne:

• Zmęczenie, gorączka
• Astenia (osłabienie)
• Ból mięśni i kości

Działania niepożądane kardiologiczne:

• Niedociśnienie ortostatyczne – duży odsetek pacjentów, którzy przed terapią nie zgłaszał objawów hipotonii ortostatycznej, wymagał zastosowania leczenia tego schorzenia po leczeniu przeciwnowotworowym

Zakażenia oportunistyczne:

• Bortezomib jest związany z wysokim wskaźnikiem półpaśca, chociaż profilaktyczny acyklowir może zmniejszyć ryzyko tego powikłania
• Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową (w badaniach klinicznych obserwowano przypadki reaktywacji wirusa półpaśca)

Farmakokinetyka i metabolizm

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu dożylnym dawek 1mg/m² oraz 1,3 mg/m² średnie stężenie maksymalne bortezomibu wynosiło odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Po podaniu dożylnym, bortezomib ma dużą objętość dystrybucji, co oznacza, że jest dobrze rozprowadzany w organizmie.

Metabolizm i eliminacja

Substancja jest metabolizowana głównie w wątrobie, gdzie ulega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów. Bortezomib jest wydalany głównie z kałem, a mniejsze ilości z moczem. Czas półtrwania bortezomibu wynosi około 40 godzin.

Po podaniu dożylnym stężenie leku zmniejsza się dwufazowo. Bortezomib jest eliminowany szybciej po podaniu pierwszej dawki niż po zastosowaniu kolejnych dawek.

Preparaty dostępne w Polsce

Oryginalny preparat i odpowiedniki

Dostępne preparaty z bortezomibem w Polsce obejmują: Bortezomib Accord, Bortezomib Adamed, Bortezomib Aurovitas, Bortezomib Fresenius Kabi, Bortezomib Glenmark, Bortezomib SUN, Bortezomib Zentiva oraz oryginalny Velcade.

Postacie farmaceutyczne

Wszystkie preparaty dostępne są w postaci:

• Proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (1 mg, 3,5 mg)
• 1 fiolka zawiera 1 mg lub 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego)

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Bezwzględne przeciwwskazania

Główne przeciwwskazania do stosowania:

• Wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników preparatu
• Ostra rozlana choroba naciekowa płuc i osierdzia
• Ciężka neuropatia obwodowa
• Ciężka niewydolność wątroby

Szczególne środki ostrożności

Sytuacje wymagające szczególnej uwagi:

• Chorzy z zaburzeniami czynności nerek – powikłania dotyczące nerek są częstsze wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim
• Chorzy z dużą masą nowotworu – ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza
• Chorzy przyjmujący równolegle leki hipoglikemizujące – należy kontrolować parametry glikemii

Ciąża i karmienie piersią

Stosowanie bortezomibu w czasie ciąży jest przeciwwskazane, ponieważ może mieć szkodliwy wpływ na rozwijający się płód. Kobiety w ciąży oraz karmiące piersią powinny unikać stosowania tego leku.

Zarówno mężczyźni jak i kobiety otrzymujący ten lek muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie oraz do 3 miesięcy po zakończonym leczeniu.

Skuteczność kliniczna i badania

Badania w szpiczaku mnogim

Dwa otwarte badania wykazały skuteczność bortezomibu w dniach 1, 4, 8 i 11 21-dniowego cyklu przez maksymalnie osiem cykli u intensywnie wcześniej leczonych osób z nawrotnym/opornym szpiczakiem mnogim. Badanie III fazy wykazało przewagę bortezomibu nad wysokodawkowym schematem deksametazonu (mediana czasu do progresji 6,2 vs 3,5 miesiąca, i roczne przeżycie 80% vs 66%).

Badania w chłoniaku z komórek płaszcza

W badaniu klinicznym porównującym R-CHOP z VR-CAP u 487 dorosłych pacjentów ze świeżo zdiagnozowanym chłoniakiem z komórek płaszcza, mediana przeżycia wolnego od progresji choroby wynosiła 14,4 miesiąca w grupie R-CHOP i 24,7 miesiąca w grupie VR-CAP.

Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie był większy w grupie VR-CAP (53%) niż w grupie R-CHOP (42%). Mediana czasu odpowiedzi całkowitej wynosiła 18,0 miesięcy w grupie R-CHOP i 42,1 miesięcy w grupie VR-CAP.

Bibliografia

1. Orlowski RZ. Bortezomib in combination with other therapies for the treatment of multiple myeloma. J Natl Compr Canc Netw. 2004;2 Suppl 4:S16-20. PMID: 19791424
2. Richardson PG, Mitsiades C, Hideshima T, Anderson KC. A review of the proteasome inhibitor bortezomib in multiple myeloma. Expert Opin Pharmacother. 2004;5(6):1321-1331. DOI: 10.1517/14656566.5.6.1321 PMID: 15163277