Leki zawierające atropinę

Atropina – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Atropina – naturalny alkaloid tropanowy. Mechanizm działania atropiny polega na blokowaniu receptorów muskarynowych, co prowadzi do obniżenia wydzielania gruczołowego, rozkurczu mięśni gładkich, oskrzeli i układu moczowego. Ponadto poraża akomodację oka i rozszerza źrenice.

Wskazaniem do stosowania leku jest bradykardia zatokowa, arytmia, zatrucie grzybami lub insektycydami, odwracanie blokady nerwowo-mięśniowej, w diagnostyce radiologicznej, jako wprowadzenie do znieczulenia ogólnego, w okulistyce w celu rozszerzenia źrenicy w zapaleniu tęczówki oka i ciała rzęskowego oraz pomocniczo w kolce wątrobowej i nerkowej. 

Atropina dostępna jest w postaci roztworu do wstrzykiwań i kropli do oczu. Postać leku i dokładne dawkowanie dobiera się w zależności od rodzaju schorzenia i nasilenia objawów. 

Możliwe działania niepożądane: mogą się różnić w zależności od drogi podania. Podanie podskórne może powodować zmniejszenie wydzielania śliny, suchość w jamie ustnej, bóle głowy, zawroty głowy, nerwowość, senność, zmęczenie, przyspieszenie czynności serca, zaczerwienienie twarzy, zaparcia, nudności, wymioty, wzdęcia, pokrzywkę, wysypkę. Dodatkowo po podaniu do worka spojówkowego mogą wystąpić zaburzenia akomodacji oka, rozszerzenie źrenic i podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe.

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Atropina – wszechstronna substancja czynna w nowoczesnej medycynie

Atropina to jeden z najważniejszych i najstarszych leków w medycynie, który od prawie dwóch stuleci odgrywa kluczową rolę w leczeniu wielu schorzeń. Ta naturalna substancja, wyizolowana pierwotnie z psianki wilczej jagody (Atropa belladonna), należy do grupy alkaloidów troponowych i jest powszechnie uznawana jako lek ratujący życie w stanach nagłych. Współczesna medycyna wykorzystuje atropinę w różnych dziedzinach – od kardiologii i okulistyki, przez toksykologię, aż po anestezjologię. Światowa Organizacja Zdrowia umieściła atropinę na liście leków podstawowych, co świadczy o jej niezastąpionej roli w globalnej opiece zdrowotnej. Dzięki swojemu wyjątkowemu mechanizmowi działania jako antagonista receptorów muskarynowych, atropina może skutecznie przywracać funkcje życiowe w sytuacjach zagrożenia życia, takich jak bradykardia czy zatrucia związkami fosforoorganicznymi. Jednocześnie jej zastosowania terapeutyczne ciągle się rozwijają, szczególnie w oftalmologii, gdzie niskie stężenia atropiny okazują się przełomowe w kontrolowaniu progresji krótkowzroczności u dzieci.

Historia i pochodzenie atropiny

Atropina ma fascynującą historię sięgającą czasów antycznych. Nazwa substancji pochodzi od Atropos, jednej z trzech Moir w mitologii greckiej, która przecinała nić życia, co doskonale odzwierciedla potencjalnie śmiertelne właściwości tej substancji w wysokich dawkach. Rośliny z rodziny psiankowatych (Solanaceae) były znane już starożytnym Hindusom i były wykorzystywane w różnych celach medycznych.

Atropa belladonna była wykorzystywana przez Kleopatrę w ostatnim stuleciu p.n.e. do poszerzania źrenic oczu w celach kosmetycznych. Nazwa „belladonna” (piękna pani) pochodzi właśnie od tego zastosowania – uważano, że rozszerzone źrenice nadawały kobietom bardziej atrakcyjny wygląd. W czasie renesansu włoskie kobiety podobno używały soku z jagód psianki do powiększania źrenic w celach kosmetycznych.

Pierwsza naukowa analiza atropiny została przeprowadzona przez niemieckiego chemika Friedlieba Ferdinanda Rungego (1795-1867). W 1831 roku niemiecki farmaceuta Heinrich F. G. Mein (1799-1864) zdołał przygotować czystą krystaliczną formę substancji czynnej, którą nazwano atropiną. W 1901 roku niemiecki chemik Richard Willstätter stworzył pierwszą syntetyczną wersję związku.

Budowa chemiczna i właściwości fizyczne

Atropina jest alkaloidem tropanowym o wzorze chemicznym C₁₇H₂₃NO₃ i masie molowej 289,38 g/mol. Atropina to mieszanina racemiczna równych części d-hioscyjaminy i l-hioscyjaminy, przy czym większość jej właściwości fizjologicznych jest spowodowana l-hioscyjaminą, izomerem 3(S)-endo atropiny.

Atropina to alkaloid pierwotnie syntetyzowany z Atropa belladonna. Jest to racemiczna mieszanina d- i l-hioscyjaminy, z których tylko l-hioscyjamina jest farmakologicznie aktywna. Substancja występuje jako białe kryształy, zwykle igłowate, lub biały, krystaliczny proszek, wysoce rozpuszczalny w wodzie.

Najczęściej stosowaną w medycynie formą atropiny jest siarczan atropiny (jednowodzian) o wzorze (C₁₇H₂₃NO₃)₂·H₂SO₄·H₂O. Ta sól jest stabilna, dobrze rozpuszczalna w wodzie i nadaje się do różnych dróg podania.

Mechanizm działania

Atropina jest środkiem antymuskaryonowym, który działa jako konkurencyjny, odwracalny antagonista receptorów muskarynowych. Jej działanie farmakologiczne opiera się na blokowaniu receptorów muskarynowych dla acetylocholiny, głównego neuroprzekaźnika układu parasympatycznego.

Atropina jest konkurencyjnym antagonistą muskarynowych receptorów acetylocholiny typów M1, M2, M3, M4 i M5. Jest klasyfikowana jako lek antycholinergiczny (parasympatyolityczny). W zastosowaniach kardiologicznych działa jako nieselektywny antagonista muskarynowych receptorów acetylocholinowych, zwiększając częstość wyładowań węzła zatokowego (SA) i przewodnictwo przez węzeł przedsionkowo-komorowy (AV) serca.

Mechanizm działania atropiny można podzielić na kilka głównych efektów:

Działanie na układ sercowo-naczyniowy

Poprzez blokowanie parasympatycznego (błędnego) działania serca, atropina zwiększa częstość wyładowań węzła zatokowego, poprawia przewodnictwo przez złącze przedsionkowo-komorowe i przyspiesza częstość akcji serca, tym samym poprawiając rzut serca.

Działanie na gruczoły wydzielnicze

Atropina hamuje wydzielanie śliny, potu oraz wydzielin oskrzelowych poprzez blokowanie receptorów muskarynowych w gruczołach wydzielniczych.

Działanie na gładkie mięśnie

Substancja rozluźnia gładkie mięśnie przewodu pokarmowego, oskrzeli i pęcherza moczowego, co może prowadzić do zatrzymania moczu czy zaparć.

Farmakokinetyka

Absorpcja

Po podaniu pozajelitowym atropina osiąga maksymalne stężenie w ciągu 30 minut. Systemowa biodostępność L-hioscyjaminy (enancjomeru) po ocznym podaniu roztworu okulistycznego atropiny wynosi około 64% (± 29%).

Po podaniu domięśniowym atropina jest szybko wchłaniana. U dorosłych otrzymujących 1,67 mg atropiny domięśniowo, Cmax wynosiło 9,6 ng/ml, a Tmax wahało się od 3 do 60 minut.

Dystrybucja

Atropina rozprowadza się w całym organizmie. Po podaniu dożylnym całkowita pozorna objętość dystrybucji atropiny wahała się między 1,0 a 1,7 l/kg. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 44% i jest nasycalne w zakresie stężeń 2-20 μg/ml.

Atropina łatwo przekracza barierę łożyskową i dostaje się do krążenia płodowego, ale nie znajduje się w płynie owodniowym.

Metabolizm

Metabolity atropiny obejmują atropin-n-tlenek, noratropinę i kwas tropowy. Fosforoorganiczne związki hamują metabolizm atropiny. Większość leku jest eliminowana przez hydrolizę enzymatyczną.

Metabolizm atropiny jest hamowany przez pestycydy fosforoorganiczne, co ma istotne znaczenie kliniczne w przypadku zatruć tymi substancjami.

Eliminacja

Farmakokinetyka atropiny jest nieliniowa po podaniu pozajelitowym. Okres półtrwania w osoczu wynosi od 2 do 4 godzin. Około 13% do 50% atropiny jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem.

Okres półtrwania eliminacji atropiny jest ponad dwukrotnie dłuższy u dzieci poniżej dwóch lat i osób starszych (> 65 lat) w porównaniu z innymi grupami wiekowymi.

Główne wskazania kliniczne

Bradykardia

Atropina jest terapią pierwszej linii (Klasa IIa) w objawowej bradykardii przy braku przyczyn odwracalnych. Leczenie bradyarytmii jest wskazane, gdy istnieje choroba strukturalna układu infranodowego lub gdy częstość serca jest mniejsza niż 50 uderzeń na minutę z niestabilnymi parametrami życiowymi.

Dawkowanie w bradykardii:

• Dorośli: 1 mg co 3-5 minut (maksymalnie 3 mg)
• Dzieci: 0,01-0,03 mg/kg co 3-5 minut
• Minimalna dawka pediatryczna: 0,1 mg
• Maksymalna dawka: 0,5 mg (dziecko), 1,0 mg (nastolatek)

Zatrucia związkami antycholinesterazowymi

Acetylocholina działa na 3 różne receptory podczas zatruć czynnikami bojowymi. Atropina jest pomocna tylko w przeciwdziałaniu efektom muskarynowym na tych receptorach. W zatruciach fosforoorganicznymi związkami lub karbaminianami, atropina jest podawana w celu przeciwdziałania objawom muskarynowym.

Dawkowanie w zatruciach:

• Początkowa dawka: 2-3 mg co 20-30 minut
• W ciężkich przypadkach może być potrzebne nawet do 20 mg
• Dawkowanie należy dostosowywać do kontroli wydzielin

Zastosowania okulistyczne

Cykloplegia i mydriaza

Atropina jest najsilniejszym środkiem cykloplegicznym. Jednak dłuższy czas działania i potencjalne działania niepożądane atropiny sprawiają, że alternatywne środki, takie jak cyklopentolat i tropikamid, są preferowane.

Leczenie krzywicy u dzieci

Zgodnie z American Academy of Ophthalmology (AAO), dzieci z zezem odpowiadają na leczenie 2 godzinami codziennego zaklejania lub weekendem terapii atropiną.

Kontrola progresji krótkowzroczności

Jednym z najnowszych i najbardziej przełomowych zastosowań atropiny jest kontrola progresji krótkowzroczności u dzieci. Badania wykazały, że postęp krótkowzroczności był większy w grupie 0,5% oczu (-0,87 ± 0,52 D) w porównaniu z 0,1% (-0,68 ± 0,45 D) i 0,01% oczu (-0,28 ± 0,33 D).

Krople oczne z atropiną w stężeniu 0,01% nie są obecnie używane jako standardowe leczenie kliniczne krzywicy w National Health Service, ale ich popularność prawdopodobnie wzrośnie, gdy licencjonowany produkt stanie się dostępny.

Premedykacja przed znieczuleniem

Chociaż nie jest zalecana jako rutynowy środek, atropina może być stosowana 3 do 5 minut przed rozpoczęciem RSI w celu zapobiegania bradykardii. Jest szczególnie przydatna u dzieci ze względu na dominację odpowiedzi błędnej.

Drogi podania i postacie farmaceutyczne

Atropina jest dostępna w różnych postaciach farmaceutycznych dostosowanych do konkretnych wskazań:

Podanie pozajelitowe

• Dożylnie (preferowana droga): 0,5-1 mg co 1-2 godziny
• Domięśniowo: szczególnie w autostrzykawkach w przypadku zatruć
• Podskórnie: rzadziej stosowane
• Dotchawiczo: 1-2 mg rozcieńczone w 10 ml sterylnej wody

Postacie oczne

• Roztwór 1% do zastosowań okulistycznych
• Maść oczna do długotrwałego działania

Preparaty doustne

Doustna atropina jest dostępna tylko w preparatach złożonych, zwykle w połączeniu z difenoksylatem lub difenoksyną w leczeniu biegunki.

Działania niepożądane i ostrzeżenia

Najczęstsze działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane związane są z właściwościami antymuskaryowymi leku, w tym kserostomia, niewyraźne widzenie, światłowstręt, tachykardia, zaczerwienienie i gorąca skóra.

Typowe objawy niepożądane obejmują:

• Suchość jamy ustnej i skóry
• Poszerzenie źrenic (mydriaza)
• Zaburzenia widzenia i światłowstręt
• Przyspieszone tętno (tachykardia)
• Zatrzymanie moczu
• Zaparcia
• Zaburzenia potliwości

Działania niepożądane oczne

Oczne działania niepożądane obejmują światłowstręt, niewyraźne widzenie i centralny zespół antycholinergiczny z wchłaniania systemowego. Cykloplegia może utrzymywać się do 2 tygodni.

Zespół przedawkowania

Powszechnie używaną mnemonką opisującą fizjologiczne objawy przedawkowania atropiną jest: „gorący jak zając, ślepy jak nietoperz, suchy jak kość, czerwony jak burak i szalony jak kapelusznik”. Te skojarzenia odzwierciedlają specyficzne zmiany ciepłej, suchej skóry wynikające z zmniejszonego pocenia, niewyraźnego widzenia, zmniejszonego łzawienia, rozszerzenia naczyń i efektów ośrodkowego układu nerwowego.

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Przeciwwskazania względne

Atropina nie ma przeciwwskazań bezwzględnych wydanych przez FDA. Wiele stanów nosi status ostrożnościowy. Jednak względne przeciwwskazania są przełamywane przez potrzebę kliniczną, szczególnie u pacjentów niestabilnych lub zatrutych.

Szczególna ostrożność wymagana w przypadku:

• Choroby wieńcowej serca – zwiększone zapotrzebowanie serca na tlen
• Ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego
• Niewydolności serca
• Tachykardii lub nadciśnienia
• Jaskry z zamkniętym kątem
• Chorób obturacyjnych (uropatia, przerost prostaty, zwężenie odźwiernika)
• Miastenia gravis
• Przewlekłych chorób płuc

Populacje specjalne

American Geriatric Society ustanowiło kryteria Beers dla potencjalnie nieprawidłowych leków (PIM) u starszych dorosłych. AGS radzi unikać atropiny ze względu na jej silne właściwości antycholinergiczne. Jednak nie powinno to zniechęcać do jej stosowania w nagłych wypadkach.

Interakcje leków

Większość interakcji lekowych wynika z leków o właściwościach antycholinergicznych. Klinicyści powinni uzgodnić leki i zapobiegać interakcjom.

Znaczące interakcje:

Grupa leków	Mechanizm interakcji	Skutek kliniczny
Antydepresanty tricykliczne	Synergistyczne działanie antycholinergiczne	Wzmożona sedacja, dezorientacja, zaburzenia widzenia
Antyhistaminiki	Addytywne efekty antycholinergiczne	Nasilona suchość jamy ustnej, zatrzymanie moczu
Neuroleptyki	Wzmożone działanie antycholinergiczne	Nadmierne efekty antycholinergiczne
Meksilletyna	Zmniejszona absorpcja meksilletyny	Zmniejszona skuteczność meksilletyny

Zatrucia i postępowanie

Objawy przedawkowania

Przedawkowanie może prowadzić do zwiększonych działań niepożądanych antymuskaryowych: rozszerzonych źrenic, ciepłej, suchej skóry, tachykardii, drżenia, ataksji, delirium i śpiączki.

Dziesięć do dwudziestu miligramów atropiny na osobę wystarcza, aby spowodować utratę przytomności. Ma nachylenie probit 1,8 i LD50 wynoszące 453 mg na osobę (drogą pokarmową).

Leczenie przedawkowania

Fizostygmina stanowi podstawę odwrócenia działania. Leczenie przedawkowania obejmuje krótkodziałający barbituran lub diazepam w razie potrzeby w przypadku drgawek lub pobudzenia.

Postępowanie w przedawkowaniu:

• Fizostygmina – główny antidot (może wymagać powtarzania dawek)
• Diazepam lub barbituran krótkodziałający – w przypadku drgawek
• Wsparcie oddechowe – w razie depresji oddechowej
• Kontrola temperatury – szczególnie u dzieci
• Monitorowanie funkcji życiowych

Zastosowania w leczeniu farmakologicznym schorzeń

Zaburzenia rytmu serca

Atropina pozostaje kluczowym lekiem w leczeniu bradyarytmii, szczególnie:

• Bradykardia zatokowa objawowa
• Blok przedsionkowo-komorowy II stopnia typu Mobitz I
• Blok przedsionkowo-komorowy III stopnia z wysokim rytmem wędrowym

W Polsce często stosowane substancje czynne w leczeniu zaburzeń rytmu serca to również propranolol, metoprolol, amiodaron, digoksyna, werapamil i adenozyna.

Zatrucia

W leczeniu zatruć stosuje się atropinę w połączeniu z:

• Pralidoksymem – reaktywator cholinesterazy
• Diazepamem – w przypadku drgawek
• Węglem aktywowanym – w świeżych zatruciach drogą pokarmową

Schorzenia okulistyczne

W oftalmologii atropina jest stosowana wraz z innymi substancjami czynnymi:

• Cyklopentolat – krótszy czas działania cykloplegicznego
• Tropikamid – najkrótszy czas działania
• Homatropina – pośredni czas działania
• Skopolamina – podobne działanie do atropiny

Leczenie biegunki

W preparatach przeciwbiegunkowych atropina występuje w połączeniu z:

• Difenoksylatem (Lopersan, Stoperan)
• Difenoksyną – podobny mechanizm działania
• Loperamidem – choć rzadziej w bezpośrednim połączeniu

Najnowsze badania i perspektywy rozwoju

Kontrola krótkowzroczności u dzieci

W kohortie ATLAS, w trakcie 20-letnich i 10-letnich wizyt kontrolnych, nie zaobserwowano różnic w SE, AL ani w częstości występowania wysokiej krótkowzroczności przy porównywaniu różnych grup uczestników badań ATOM1 lub ATOM2.

Najnowsze metaanalizy wskazują na skuteczność różnych stężeń atropiny:

• 0,01% – najmniej działań niepożądanych, umiarkowana skuteczność
• 0,05% – dobry kompromis między skutecznością a tolerancją
• 0,1% – wysoka skuteczność, więcej działań niepożądanych

Badania długoterminowe

Ostatnie badania Hieda i współpracowników oraz Erdinest i współpracowników wykazują brak efektu odbicia po zaprzestaniu stosowania 0,01% atropiny, ale badania te miały ograniczenia.

Nowe kierunki badań

Obecne badania koncentrują się na:

• Optymalizacji stężeń i schematów dawkowania
• Łączeniu z innymi metodami kontroli krótkowzroczności
• Identyfikacji biomarkerów odpowiedzi na leczenie
• Rozwoju form o przedłużonym uwalnianiu

Szczególne populacje pacjentów

Dzieci

Zgodnie z wytycznymi American Heart Association, wytyczne Pediatric Advanced Life Support (PALS) stwierdzają, że gdy istnieje wyższe ryzyko bradykardii (takie jak podawanie sukcynylcholiny), uzasadnione może być stosowanie atropiny jako premedykacji.

Ciąża i laktacja

Atropina przekracza łożysko i może prowadzić do tachykardii płodu; jednak nie powoduje nieprawidłowości płodu. Podczas karmienia piersią pojedyncza dawka atropiny podana ogólnie lub miejscowo prawdopodobnie nie wpłynie na karmienie.

Osoby starsze

U osób starszych zwiększone ryzyko działań niepożądanych wymaga szczególnej ostrożności i często mniejszych dawek początkowych.

---

Bibliografia

1. Yam JCS, Wildsoet CF, Li FF, Zhang XJ, Zhang Y, Guo YY, Kam KW, Ko ST, Tang SM, Yip BHK, Pang CP, Tham CC, Young AL, Chen LJ. Topical Atropine for Childhood Myopia Control: The Atropine Treatment Long-Term Assessment Study. JAMA Ophthalmol. 2024;142(1):13-22. DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2023.5467 PMID: 38019503
2. Chua WH, Balakrishnan V, Chan YH, Tong L, Ling Y, Quah BL, Tan D. Atropine for the treatment of childhood myopia. Ophthalmology. 2006;113(12):2285-91. DOI: 10.1016/j.ophtha.2006.05.062 PMID: 16996612