Atosiban Accord to lek stosowany do opóźniania porodu przedwczesnego. Jest przeznaczony dla dorosłych kobiet w ciąży, od 24. tygodnia do 33. tygodnia ciąży. Lek ten działa poprzez zmniejszenie siły skurczów macicy i sprawia, że skurcze macicy występują z mniejszą częstością. Atosiban Accord jest dostępny na receptę.
Atosiban EVER Pharma to lek na receptę, który zawiera atozyban. Jest stosowany do opóźnienia porodu przedwczesnego. Przeznaczony jest dla dorosłych kobiet w ciąży, między 24. a 33. tygodniem ciąży. Działanie Atosiban EVER Pharma polega na zmniejszeniu siły skurczów macicy oraz na zmniejszeniu ich częstotliwości.
Atosiban Mercapharm to lek, który zawiera atozyban i jest stosowany do opóźniania porodu przedwczesnego. Przeznaczony jest dla dorosłych kobiet w ciąży, między 24. a 33. tygodniem ciąży. Działanie Atosiban Mercapharm polega na zmniejszeniu siły skurczów macicy oraz zmniejszeniu ich częstotliwości. Jest dostępny na receptę.
Atosiban SUN to lek w postaci roztworu do wstrzykiwań, który zawiera substancję czynną atosiban. Jest to syntetyczny peptyd, konkurencyjny antagonista receptorów oksytocyny i wazopresyny. Lek jest stosowany do hamowania przedwczesnej czynności porodowej u dorosłych kobiet będących w ciąży, jeżeli w okresie 30 minut występują co najmniej 4 regularne, trwające co najmniej 30 sekund skurcze macicy. Atosiban SUN jest wydawany na receptę.
Tractocile to lek, który jest konkurencyjnym antagonistą ludzkiej oksytocyny na poziomie receptorowym. Działa poprzez zmniejszenie częstotliwości skurczów i napięcia mięśni macicy. W przypadku zagrażającego porodu przedwczesnego, w zalecanych dawkach, przeciwdziała skurczom macicy i indukuje jej stan spoczynkowy. Lek jest dostępny na receptę i jest stosowany do hamowania przedwczesnej czynności porodowej u dorosłych kobiet w ciąży.
Atozyban (atosyban) – to syntetyczny peptyd będący antagonistą ludzkiej oksytocyny. Mechanizm działania atozybanu polega na łączeniu się z receptorami oksytocyny, co zmniejsza częstość skurczów i napięcie mięśni macicy. Wskazaniem do stosowania leku jest hamowanie przedwczesnej czynności porodowej u kobiet w ciąży od 24 do 33 tygodnia, u których w okresie 30 minut występują co najmniej 4 skurcze trwające 30 sekund, a rozwarcie szyjki macicy wynosi 1-3 cm.
Atozyban dostępny jest w postaci roztworu do wstrzykiwań oraz koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.
Możliwe działania niepożądane: nudności, wymioty, hiperglikemia, ból głowy, zawroty głowy, tachykardia, niedociśnienie, uderzenia gorąca, bezsenność, gorączka, świąd, wysypka, reakcja w miejscu wstrzyknięcia.
Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10
Atosyban to syntetyczny peptyd stosowany w położnictwie jako lek tokolityczny, którego głównym zadaniem jest hamowanie przedwczesnej czynności porodowej. Substancja ta działa jako antagonista receptorów oksytocyny i wazopresyny, blokując naturalny mechanizm wywoływania skurczów macicy. W praktyce klinicznej atosyban stanowi jedno z najważniejszych narzędzi terapeutycznych pozwalających opóźnić poród przedwczesny, co umożliwia podanie kortykosteroidów przyspieszających dojrzewanie płuc płodu oraz bezpieczny transport ciężarnej do ośrodka dysponującego intensywną opieką neonatologiczną. Lek jest stosowany u kobiet między 24. a 33. tygodniem ciąży, gdy występują regularne skurcze macicy zagrażające przedwczesnym rozwiązaniem. Ze względu na swój specyficzny mechanizm działania oraz korzystny profil bezpieczeństwa, atosyban jest często wybierany jako lek pierwszego rzutu w leczeniu tokolitycznym, szczególnie u kobiet z dodatkowymi schorzeniami lub w ciąży mnogiej.
Atosyban jest nonapeptydem – syntetyczną pochodną oksytocyny, zaprojektowaną jako jej konkurencyjny antagonista. Molekuła ta została stworzona poprzez modyfikację struktury naturalnej oksytocyny w pozycjach 1, 2, 4 i 8, co nadało jej zdolność blokowania receptorów oksytocynowych i wazopresynowych typu V1a. Mechanizm działania atosybanu opiera się na wiązaniu się z receptorami oksytocyny w błonie komórkowej mięśniówki macicy, co uniemożliwia oksytocynie wywołanie efektu skurczowego.
W normalnych warunkach oksytocyna, wiążąc się ze swoim receptorem należącym do rodziny receptorów sprzężonych z białkami G, aktywuje szlak sygnałowy poprzez białko Gq. Prowadzi to do aktywacji fosfolipazy C i zwiększenia stężenia trifosforanu inozytolu, co z kolei powoduje uwolnienie jonów wapnia z retikulum sarkoplazmatycznego oraz napływ wapnia z przestrzeni zewnątrzkomórkowej przez kanały wapniowe zależne od napięcia. Wzrost stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego jest bezpośrednią przyczyną skurczu mięśni gładkich macicy.
Atosyban, blokując receptor oksytocyny, przerywa ten szlak sygnałowy. Co ciekawe, badania wykazały, że atosyban działa jako tzw. ligand stronniczy – działa jako antagonista względem sprzężenia receptora z białkiem Gq, jednocześnie wykazując właściwości agonistyczne względem sprzężenia z białkiem Gi. To selektywne działanie ma istotne implikacje kliniczne, ponieważ aktywacja szlaku Gi prowadzi do prozapalnego działania w błonach płodowych, co może częściowo ograniczać skuteczność leku w porównaniu z substancjami pozbawionymi tego efektu.
Dodatkowo atosyban hamuje uwalnianie prostaglandyn E2 i F2α z błony opadającej, co stanowi dodatkowy mechanizm zmniejszający kurczliwość macicy. Prostaglandyny odgrywają bowiem kluczową rolę w indukcji skurczów, a ich hamowanie dodatkowo wspiera działanie tokolityczne leku.
Atosyban charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które mają bezpośredni wpływ na sposób jego podawania. Po podaniu dożylnym lek wiąże się z białkami osocza w 46-48%, co stanowi umiarkowany stopień wiązania. Objętość dystrybucji wynosi średnio około 18,3 litra, co odpowiada rozmieszczeniu leku głównie w przestrzeni pozakomórkowej. Istotne jest, że atosyban nie przenika do erytrocytów, co ułatwia jego dystrybucję w organizmie.
Lek przenika przez barierę łożyskową, jednak w ograniczonym stopniu – stosunek stężeń atosybanu w osoczu płodu do stężenia w osoczu matki po podaniu dawki 300 μg/min wynosi jedynie 0,12. Ten niski współczynnik przenikania jest korzystny z punktu widzenia bezpieczeństwa płodu. U kobiet otrzymujących wlew z szybkością 300 μg/min przez okres 6-12 godzin, średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynoszące 442 ng/ml osiągane jest w ciągu jednej godziny od rozpoczęcia infuzji.
Metabolizm atosybanu zachodzi poprzez rozszczepienie wiązania peptydowego między ornityną i proliną, czemu prawdopodobnie towarzyszy wcześniejsze rozerwanie mostka dwusiarczkowego. W wyniku tego procesu powstają dwa metabolity, z których większy fragment zachowuje aktywność jako antagonista receptorów oksytocyny, jednak jest dziesięciokrotnie słabszy od cząsteczki macierzystej. Po infuzji z szybkością 300 μg/min stosunek substancji macierzystej do głównego metabolitu wynosił 1,4 po drugiej godzinie i 2,8 pod koniec infuzji.
Kinetyka atosybanu nie odpowiada prostym modelom jedno- ani dwuprzedziałowym. Wykazuje on początkowy okres półtrwania wynoszący 0,21 godziny oraz końcowy okres półtrwania 1,7 godziny. Główną drogą wydalania są nerki, przy czym lek jest wydalany głównie w postaci metabolitów. W moczu występuje około 50-krotnie mniejsze stężenie niezmienionego atosybanu w porównaniu z jego głównym metabolitem. Ilość leku wydalanego z kałem nie została dokładnie określona.
Atosyban jest wskazany w leczeniu tokolitycznym u dorosłych kobiet w ciąży wyłącznie w ściśle określonych sytuacjach klinicznych. Podstawowym wskazaniem jest hamowanie przedwczesnej czynności porodowej u kobiet między 24. a 33. pełnym tygodniem ciąży. Decyzja o włączeniu leku musi być poprzedzona dokładną oceną stanu matki i płodu.
Kryteria kwalifikujące do leczenia atosybanem obejmują występowanie regularnych skurczów macicy – co najmniej czterech w ciągu 30 minut, trwających przynajmniej 30 sekund każdy. Dodatkowo wymagane jest rozwarcie szyjki macicy w zakresie 1-3 cm, przy czym u pierworódek dopuszczalne jest rozwarcie 0-3 cm. Istotnym kryterium jest również skrócenie szyjki macicy wynoszące co najmniej 50%. Wszystkie te warunki muszą być spełnione przy prawidłowym tętnie płodu.
Głównym celem terapii atosybanem nie jest długotrwałe przedłużenie ciąży, lecz opóźnienie porodu o około 48 godzin. Ten czas jest krytyczny z dwóch powodów. Po pierwsze, umożliwia podanie matce kortykosteroidów, które przyspieszają dojrzewanie układu oddechowego płodu, znacząco zmniejszając ryzyko zespołu zaburzeń oddychania u noworodka oraz innych powikłań wcześniactwa. Po drugie, pozwala na bezpieczny transport ciężarnej do ośrodka perinatalnego wyższego stopnia referencyjności, dysponującego oddziałem intensywnej terapii noworodka, co znacząco poprawia rokowanie dla przedwcześnie urodzonego dziecka.
Według aktualnych rekomendacji Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników oraz międzynarodowych wytycznych, atosyban ze względu na wysoką skuteczność i bezpieczeństwo stosowania powinien być lekiem pierwszego wyboru, szczególnie u kobiet z dodatkowymi schorzeniami oraz w ciąży mnogiej. Jego przewaga nad innymi tokolitykami jest szczególnie widoczna w grupach pacjentek obciążonych chorobami układu sercowo-naczyniowego, cukrzycą czy innymi stanami, które stanowią przeciwwskazanie do stosowania beta-mimetyków.
Istnieje szereg bezwzględnych przeciwwskazań do stosowania atosybanu, które wynikają z konieczności zakończenia ciąży lub zagrożenia dla matki i płodu. Do najważniejszych należy wiek ciążowy poniżej 24 tygodni lub powyżej 33 pełnych tygodni. Ograniczenie to wynika z faktu, że przed 24. tygodniem szanse przeżycia płodu są minimalne nawet przy najlepszej opiece neonatologicznej, natomiast po 33. tygodniu korzyści z tokolityki nie przewyższają już ryzyka związanego z przedłużaniem ciąży.
Przedwczesne pęknięcie błon płodowych w ciąży trwającej powyżej 30 tygodni stanowi przeciwwskazanie ze względu na zwiększone ryzyko zakażenia wewnątrzmacicznego. W takiej sytuacji korzyści z opóźnienia porodu nie przeważają nad zagrożeniem związanym z infekcją. Podobnie, stwierdzenie zakażenia wewnątrzmacicznego lub podejrzenie takiego zakażenia jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do podawania atosybanu.
Zaburzenia tętna płodu, które mogą wskazywać na hipoksję lub inne zagrożenie dla dziecka, wykluczają możliwość stosowania tokolityki. W takich przypadkach właściwym postępowaniem jest niezwłoczne zakończenie ciąży. Podobnie, wewnątrzmaciczna śmierć płodu czyni terapię tokolityczną całkowicie nieuzasadnioną.
Stan przedrzucawkowy w ciężkiej postaci oraz rzucawka stanowią przeciwwskazania ze względu na zagrożenie życia matki, które wymaga szybkiego zakończenia ciąży. Przedporodowy krwotok maciczny wymagający natychmiastowego porodu, łożysko przodujące oraz przedwczesne oddzielenie się łożyska to kolejne sytuacje, w których kontynuowanie ciąży jest niebezpieczne i podawanie tokolityków niedopuszczalne.
Nadwrażliwość na atosyban lub którykolwiek ze składników preparatu stanowi oczywiste przeciwwskazanie alergologiczne. W ogóle, każda sytuacja, w której podtrzymywanie ciąży może być niebezpieczne dla matki lub płodu, wyklucza możliwość stosowania tego leku.
Istnieją również sytuacje wymagające szczególnej ostrożności. Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania atosybanu w wieku ciążowym 24-27 tygodni jest ograniczone ze względu na małą liczbę leczonych pacjentek, podobnie jak w przypadku ciąż mnogich. Korzyść z zastosowania leku w tych podgrupach jest niepewna, choć w praktyce klinicznej atosyban jest często wybierany właśnie w ciąży mnogiej ze względu na korzystniejszy profil bezpieczeństwa w porównaniu z innymi tokolitykami.
W przypadku wewnątrzmacicznego opóźnienia wzrostu decyzja o kontynuowaniu lub ponownym podaniu leku zależy od indywidualnej oceny dojrzałości płodu i przewidywanych korzyści z przedłużenia ciąży. U kobiet z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby atosyban należy stosować ostrożnie, choć dostępne dane nie wskazują na konieczność modyfikacji dawki w niewydolności nerek. Należy również zachować szczególną uwagę przy jednoczesnym stosowaniu innych leków o działaniu tokolitycznym, takich jak antagoniści kanału wapniowego czy beta-mimetyki, ponieważ kombinacja ta zwiększa ryzyko obrzęku płuc.
Atosyban jest podawany wyłącznie dożylnie według ściśle określonego schematu trójfazowego, który został opracowany na podstawie badań farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Pierwsza faza to wstrzyknięcie bolusowe – 6,75 mg atosybanu w objętości 0,9 ml podawane powoli w czasie jednej minuty bezpośrednio do żyły. Ten szybki bolus zapewnia natychmiastowe osiągnięcie terapeutycznego stężenia leku we krwi.
Bezpośrednio po podaniu dawki bolusowej rozpoczyna się druga faza – wlew dożylny z dużą szybkością, zwany fazą nasycającą. Podaje się go z szybkością 300 μg/min, co odpowiada 18 mg/godzinę, przez okres trzech godzin. W tym czasie utrzymywane jest wysokie stężenie leku, które skutecznie hamuje czynność skurczową macicy. Do przygotowania tego wlewu wykorzystuje się koncentrat zawierający 37,5 mg atosybanu w 5 ml lub 75 mg w 10 ml, który należy rozcieńczyć przed podaniem.
Po zakończeniu fazy nasycającej rozpoczyna się trzecia faza – wlew podtrzymujący z mniejszą szybkością wynoszącą 100 μg/min, co odpowiada 6 mg/godzinę. Ten wlew może być kontynuowany przez okres do 45 godzin lub do czasu ustąpienia skurczów macicy. Całkowity czas leczenia nie powinien przekraczać 48 godzin, a maksymalna łączna dawka podana w trakcie pełnego kursu terapii wynosi 330,75 mg atosybanu.
Efekt terapeutyczny atosybanu pojawia się bardzo szybko – znaczące zmniejszenie liczby i siły skurczów macicy obserwuje się już w ciągu 10 minut od rozpoczęcia podawania leku. Uterus osiąga stan spoczynku, definiowany jako maksymalnie cztery skurcze na godzinę, co pozwala na stabilizację stanu klinicznego i wdrożenie dalszego leczenia wspomagającego.
W przypadku nawrotu przedwczesnej czynności porodowej po zakończeniu pierwszego cyklu leczenia, terapię atosybanem można powtórzyć, stosując identyczny schemat dawkowania. Dostępne dane kliniczne wskazują, że leczenie może być ponawiane do trzech razy w czasie trwania jednej ciąży, choć doświadczenie z wielokrotnym ponawianiem terapii jest ograniczone i wymaga szczególnie starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka.
Podczas całego okresu podawania atosybanu zaleca się monitorowanie czynności skurczowej macicy oraz tętna płodu za pomocą kardiotokografii. Pozwala to na bieżącą ocenę skuteczności terapii oraz wczesne wykrycie ewentualnych zagrożeń dla płodu. Należy również pamiętać, że lek po otwarciu fiolki musi być użyty natychmiast, a rozcieńczony roztwór do wlewu dożylnego powinien być wykorzystany w ciągu 24 godzin od przygotowania.
Atosyban charakteryzuje się ogólnie korzystnym profilem bezpieczeństwa, a objawy niepożądane obserwowane u matek mają zazwyczaj łagodne lub umiarkowane nasilenie. Nie odnotowano istotnych działań niepożądanych dotyczących nienarodzonych dzieci ani noworodków, co stanowi istotną zaletę tego leku w porównaniu z niektórymi innymi tokolitykami.
Najczęstszym działaniem niepożądanym, występującym u ponad 10% pacjentek, są nudności. To typowy objaw związany z działaniem na receptory oksytocynowe i wazopresynowe w ośrodkowym układzie nerwowym i przewodzie pokarmowym. Często, czyli u 1-10% leczonych kobiet, obserwuje się bóle głowy, zawroty głowy, uczucie uderzeń gorąca oraz wymioty. Te objawy zazwyczaj nie wymagają odstawienia leku i ustępują samoistnie lub po zastosowaniu leczenia objawowego.
Do częstych działań niepożądanych należy również tachykardia – przyspieszenie akcji serca, oraz niedociśnienie. Objawy te wynikają z wpływu atosybanu na receptory wazopresynowe w układzie sercowo-naczyniowym. Hiperglikemia, czyli podwyższone stężenie glukozy we krwi, również obserwowana jest u niewielkiego odsetka pacjentek i wymaga monitorowania, szczególnie u kobiet z cukrzycą lub obciążonych ryzykiem cukrzycy ciążowej. Reakcje miejscowe w miejscu wstrzyknięcia, takie jak zaczerwienienie, ból czy obrzęk, występują stosunkowo często, ale mają charakter przemijający.
Niezbyt często, czyli u 0,1-1% pacjentek, mogą wystąpić gorączka, bezsenność, świąd skóry oraz wysypka. Te objawy zazwyczaj nie wymagają specjalistycznego leczenia i ustępują po zakończeniu terapii. Rzadko, u mniej niż 0,1% leczonych kobiet, obserwowano poważniejsze działania niepożądane, takie jak krwotok maciczny i atonia macicy – zmniejszona zdolność macicy do obkurczania się po porodzie. Ten ostatni efekt wynika bezpośrednio z mechanizmu działania atosybanu jako antagonisty oksytocyny, hormonu odpowiedzialnego za skurcze poporodowe. Z tego powodu po urodzeniu dziecka konieczna jest szczególnie staranna obserwacja i kontrola stopnia utraty krwi.
Rzadko zgłaszano również reakcje alergiczne, które mogą obejmować wysypkę, świąd, obrzęk oraz w najcięższych przypadkach reakcje anafilaktyczne. Po wprowadzeniu leku do szerokiego obrotu zgłaszano występowanie zaburzeń oddechowych, w tym duszności i obrzęku płuc. To poważne powikłanie obserwowano szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków tokolitycznych, takich jak antagoniści kanału wapniowego czy beta-mimetyki, oraz u kobiet z ciążą mnogą. Z tego powodu w tych sytuacjach klinicznych wymagana jest szczególna ostrożność i ścisłe monitorowanie stanu oddechowego pacjentki.
Atosyban charakteryzuje się korzystnym profilem interakcji lekowych, co wynika z jego unikalnego metabolizmu. Badania in vitro wykazały, że atosyban nie jest substratem dla enzymów układu cytochromu P450 i nie hamuje izoenzymów tego układu biorących udział w metabolizmie leków. Oznacza to, że nie należy się spodziewać istotnych klinicznie interakcji z lekami metabolizowanymi przy udziale tego szlaku enzymatycznego, co znacząco zwiększa bezpieczeństwo stosowania atosybanu u kobiet przyjmujących inne leki.
W badaniach klinicznych nie stwierdzono istotnych interakcji pomiędzy atosybanem a betametazonem – kortykosteroidem rutynowo podawanym kobietom zagrożonym przedwczesnym porodem w celu przyspieszenia dojrzewania płuc płodu. To niezwykle ważne spostrzeżenie, ponieważ terapia tokolityczna ma właśnie na celu zapewnienie czasu na pełne działanie kortykosteroidów. Podobnie, nie wykazano klinicznie istotnych interakcji z labetalolem, lekiem hipotensyjnym często stosowanym w ciąży.
Należy jednak zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu innych leków o działaniu tokolitycznym. Kombinacja atosybanu z antagonistami kanału wapniowego, takimi jak nifedypina, lub z beta-mimetykami, takimi jak fenoterol, zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku płuc. Mechanizm tego powikłania nie jest do końca poznany, ale prawdopodobnie związany jest z synergistycznym działaniem na naczynia krwionośne i zwiększonym przepływem płynów. W praktyce klinicznej jednoczesne podawanie dwóch tokolityków jest generalnie niezalecane, a jeśli jest konieczne, wymaga szczególnie starannego monitorowania funkcji oddechowej i bilansu płynów.
Ciąża mnoga sama w sobie stanowi czynnik ryzyka obrzęku płuc, co wynika z większego obciążenia układu krążenia i zmian hemodynamicznych. W połączeniu z terapią tokolityczną ryzyko to wzrasta, dlatego u ciężarnych z bliźniętami lub ciążą wielopłodową wymagane jest szczególnie ostrożne podejście do dawkowania i monitorowania.
Brak jest szczegółowych danych dotyczących interakcji atosybanu z alkoholem, jednak ze względu na stan ciąży spożywanie alkoholu jest kategorycznie niewskazane niezależnie od stosowanej farmakoterapii. Podobnie, brak jest informacji o interakcjach z ziołami i suplementami diety, co nie oznacza jednak, że takie interakcje nie mogą wystąpić. Dlatego pacjentki powinny informować lekarza o wszystkich przyjmowanych substancjach, w tym preparatach dostępnych bez recepty.
Skuteczność atosybanu w leczeniu przedwczesnej czynności porodowej została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W wieloośrodkowych badaniach z randomizacją wykazano, że atosyban jest istotnie skuteczniejszy od placebo w opóźnianiu porodu o co najmniej 48 godzin. W jednym z kluczowych badań klinicznych 59,6% pacjentek leczonych atosybanem uniknęło porodu przedwczesnego i konieczności alternatywnego leczenia tokolitycznego w ciągu 7 dni od rozpoczęcia terapii, w porównaniu do 47,7% w grupie otrzymującej beta-agonistów.
Średni wiek ciążowy przy porodzie wynosił około 35,6 tygodnia w grupie atosybanu, a masa urodzeniowa noworodków około 2491 gramów, bez istotnych różnic w porównaniu do innych tokolityków. Co istotne, nie stwierdzono, aby atosyban wpływał na znaczące zmniejszenie umieralności i zachorowalności okołoporodowej noworodków w porównaniu z innymi lekami. To obserwacja zgodna z ogólną konkluzją, że głównym celem tokolityki nie jest długoterminowa poprawa wyników neonatologicznych, lecz zapewnienie czasu na wdrożenie interwencji wspomagających, takich jak podanie kortykosteroidów i transport do ośrodka specjalistycznego.
W badaniach porównawczych atosyban wykazał podobną lub nieco lepszą skuteczność w porównaniu z beta-mimetykami, takimi jak ritodryna czy fenoterol. W badaniu wieloośrodkowym z grupą kontrolną obserwowano istotnie lepszą skuteczność tokolityczną po 7 dniach w grupie atosybanu niż w grupie ritodryny (60,3% vs 34,9%), choć różnica po 48 godzinach nie była już tak wyraźna (68,3% vs 58,7%). Kluczową przewagą atosybanu było znacząco lepsze bezpieczeństwo – mniejsza częstość działań niepożądanych u matki, takich jak tachykardia, bóle w klatce piersiowej, duszność czy hipotensja, które są typowe dla beta-mimetyków.
Porównanie atosybanu z nifedypiną, antagonistą kanału wapniowego, który w niektórych ośrodkach jest lekiem pierwszego wyboru w tokolityce, przyniosło interesujące wyniki. W badaniu APOSTEL III opublikowanym w 2016 roku 68,6% kobiet otrzymujących atosyban i 52% otrzymujących nifedypinę nie urodziło i nie wymagało alternatywnego leczenia po 48 godzinach. Atosyban wykazał mniejszą liczbę niepowodzeń w ciągu 48 godzin, choć nifedypina mogła być związana z dłuższym odroczeniem porodu. W praktyce wybór między tymi lekami często zależy od preferencji ośrodka, dostępności oraz indywidualnych czynników ryzyka u pacjentki.
Przegląd systematyczny Cochrane z 2014 roku wykazał, że chociaż atosyban ma mniej działań niepożądanych niż beta-mimetyki i antagoniści kanału wapniowego, nie jest lepszy od placebo w zakresie głównych wyników, takich jak przedłużenie ciąży czy wyniki noworodkowe. Co więcej, w jednym z badań kontrolowanych placebo odnotowano zwiększoną śmiertelność niemowląt w grupie otrzymującej atosyban, co budzi ostrożność i wymaga dalszych badań. Te sprzeczne wyniki podkreślają złożoność problemu porodu przedwczesnego i wskazują, że sam fakt opóźnienia porodu nie zawsze przekłada się na lepsze rokowanie dla dziecka.
Poród przedwczesny, definiowany jako poród przed ukończeniem 37. tygodnia ciąży, stanowi jedno z największych wyzwań współczesnej medycyny perinatalnej i jest główną przyczyną umieralności oraz zachorowalności noworodków. W Polsce około 7% ciąż kończy się przedwcześnie, a odsetek ten wykazuje tendencję wzrostową, co związane jest między innymi z późniejszym wiekiem rodzących kobiet oraz wzrostem liczby ciąż po technikach wspomaganego rozrodu. Leczenie farmakologiczne zagrażającego porodu przedwczesnego obejmuje kilka grup leków o różnych mechanizmach działania i profilach bezpieczeństwa.
Leki tokolityczne stanowią podstawę farmakoterapii porodu przedwczesnego. Ich celem nie jest całkowite zapobieganie przedwczesnemu porodowi, lecz opóźnienie go o 48 godzin, co umożliwia podanie kortykosteroidów i w razie potrzeby transport ciężarnej do ośrodka wyspecjalizowanego. W Polsce do hamowania przedwczesnej czynności skurczowej są dopuszczone dwa preparaty: atosyban (antagonista receptora oksytocyny) oraz fenoterol (krótkodziałający beta-mimetyk).
Beta-mimetyki, takie jak fenoterol, salbutamol czy ritodryna, działają poprzez stymulację receptorów beta-adrenergicznych w mięśniówce macicy, co prowadzi do jej rozkurczu. Jednak są one obarczone licznymi działaniami niepożądanymi, takimi jak tachykardia matczyna i płodowa, bóle w klatce piersiowej, drżenia, hipokaliemia oraz ryzyko obrzęku płuc. Z tego powodu ich stosowanie jest obecnie ograniczone, szczególnie u kobiet z chorobami serca czy cukrzycą.
Antagoniści kanału wapniowego, głównie nifedypina, są szeroko stosowanymi tokolitykami, szczególnie w krajach, gdzie atosyban nie jest dostępny lub jest zbyt kosztowny. Nifedypina działa poprzez blokowanie napływu jonów wapnia do komórek mięśniowych macicy, co zmniejsza ich kurczliwość. Badania wykazały, że jest skuteczna i ma mniejszą liczbę działań niepożądanych w porównaniu z beta-mimetykami. Jednak nie jest zalecana przed 20. tygodniem ciąży ze względu na potencjalne ryzyko dla płodu.
Siarczan magnezu był przez wiele lat stosowany jako tokolityk, szczególnie w Stanach Zjednoczonych. Obecnie jego głównym zastosowaniem jest neuroprotekcja płodu przed 32. tygodniem ciąży – podawany w celu zmniejszenia ryzyka dziecięcego porażenia mózgowego. Jako środek tokolityczny nie wykazał istotnej skuteczności w badaniach klinicznych, a przegląd Cochrane stwierdził, że nie jest skuteczny w opóźnianiu lub zapobieganiu porodowi przedwczesnemu.
Inhibitory syntezy prostaglandyn, takie jak indometacyna, działają poprzez hamowanie cyklooksygenazy i zmniejszenie produkcji prostaglandyn odpowiedzialnych za skurcze macicy. Ich zastosowanie jest ograniczone ze względu na ryzyko przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego u płodu oraz oligohydramnionu, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu po 32. tygodniu ciąży.
Niezależnie od rodzaju zastosowanego leku tokolitycznego, kluczowym elementem postępowania w zagrażającym porodzie przedwczesnym jest podanie kortykosteroidów matce. Betametazon lub deksametazon podawane domięśniowo przyspieszają dojrzewanie płuc płodu, co znacząco zmniejsza ryzyko zespołu zaburzeń oddychania, krwawienia do komór mózgu, martwiczego zapalenia jelit oraz umieralności okołoporodowej noworodków. Standardowy schemat to dwa wstrzyknięcia betametazonu w odstępie 24 godzin, a pełny efekt uzyskuje się po 48 godzinach od pierwszej dawki. To właśnie ten 48-godzinny okres stanowi główny cel terapii tokolitycznej.
W przypadku przedwczesnego odpłynięcia płynu owodniowego stosuje się profilaktyczną antybiotykoterapię w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia wewnątrzmacicznego i przedłużenia ciąży. Standardowo podaje się penicyliny lub makrolidy, które wykazały skuteczność w zmniejszaniu zachorowalności matczynej i neonatologicznej w tej sytuacji klinicznej.
Atosyban został zaprojektowany specjalnie do stosowania u kobiet w ciąży i jest jednym z nielicznych leków, dla których ciąża stanowi główne wskazanie terapeutyczne. Badania toksykologiczne przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego ani toksycznego wpływu na płód, co potwierdza bezpieczeństwo leku w tym okresie. Mimo że atosyban przenika przez barierę łożyskową, stosunek stężeń w osoczu płodu do stężenia w osoczu matki jest niski i wynosi około 0,12, co minimalizuje ekspozycję dziecka na lek.
W praktyce klinicznej nie obserwowano istotnych działań niepożądanych u noworodków matek leczonych atosybanem. Nie stwierdzono również, aby lek ten wpływał negatywnie na rozwój płodu czy wyniki neonatologiczne. Co istotne, badania długoterminowe przeprowadzone w ramach follow-up badania APOSTEL III nie wykazały różnic w rozwoju neurologicznym dzieci między grupami leczonymi atosybanem a nifedypiną, co dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo stosowania tego leku.
Substancja czynna obecna jest w mleku kobiecym w niewielkich ilościach, a główny metabolit przenika do pokarmu. Jednak w badaniach klinicznych potwierdzono, że związek nie ma istotnego wpływu na laktację. Mimo to zaleca się, aby kobiety karmiące piersią dziecko urodzone wcześniej przerwały karmienie w czasie otrzymywania atosybanu. Uzasadnienie tego zalecenia jest dwojake – po pierwsze, minimalizuje się ekspozycję niemowlęcia na lek, a po drugie, uwalnianie oksytocyny podczas karmienia piersią mogłoby teoretycznie wzmagać kurczliwość macicy i neutralizować efekt tokolityczny leczenia.
Atosyban nie był badany pod kątem wpływu na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy przed implantacją. Brak jest również danych dotyczących stosowania leku u kobiet w wieku poniżej 18 lat, ponieważ badania kliniczne nie obejmowały tej grupy wiekowej. W praktyce decyzje terapeutyczne u bardzo młodych ciężarnych wymagają indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.
Kobiety z ciążą mnogą (bliźniaczą, trojaczą lub większą) stanowią grupę szczególnego ryzyka przedwczesnego porodu. Rozciągnięcie macicy, większa objętość płynu owodniowego i zwiększone wydzielanie hormonów łożyskowych predysponują do wcześniejszego rozpoczęcia czynności porodowej. Atosyban jest często wybierany jako lek pierwszego rzutu u tych pacjentek ze względu na lepszy profil bezpieczeństwa w porównaniu z beta-mimetykami, które u kobiet z ciążą mnogą wiążą się ze znacznie zwiększonym ryzykiem obrzęku płuc.
Doświadczenie kliniczne ze stosowaniem atosybanu w ciąży mnogiej jest ograniczone, jednak dostępne dane wskazują na jego skuteczność i bezpieczeństwo. Należy pamiętać o konieczności szczególnie starannego monitorowania bilansu płynów i funkcji oddechowej, ponieważ ciąża mnoga sama w sobie zwiększa obciążenie układu sercowo-naczyniowego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z innymi tokolitykami ze względu na synergistyczne zwiększenie ryzyka powikłań.
U płodów z wewnątrzmacicznym opóźnieniem wzrostu decyzja o zastosowaniu tokolityki wymaga szczególnie starannej oceny. Z jednej strony przedłużenie ciąży może dać czas na dalszy rozwój płodu, z drugiej jednak – jeśli przyczyna opóźnienia wzrostu związana jest z niewydolnością łożyskową, kontynuowanie ciąży może prowadzić do pogorszenia stanu dziecka. W takich przypadkach konieczna jest ocena dojrzałości płodu za pomocą badań ultrasonograficznych i dopplerowskich, a decyzja o włączeniu atosybanu powinna być podejmowana indywidualnie, z uwzględnieniem stanu płodu i ryzyka związanego zarówno z przedłużeniem ciąży, jak i z przedwczesnym porodem.
Atosyban jest szczególnie wartościowym lekiem u kobiet z dodatkowymi schorzeniami, takimi jak choroby układu sercowo-naczyniowego, cukrzyca, nadczynność tarczycy czy astma oskrzelowa. W przeciwieństwie do beta-mimetyków, które mogą pogorszyć kontrolę glikemii, wywołać tachykardię czy zaostrzenie astmy, atosyban nie działa na receptory beta-adrenergiczne i nie powoduje tych niekorzystnych efektów. To czyni go lekiem z wyboru u pacjentek obciążonych współistniejącymi problemami zdrowotnymi.
U kobiet z zaburzeniami czynności nerek nie wydaje się konieczna modyfikacja dawki, ponieważ tylko niewielka ilość niezmienionego atosybanu jest wydalana z moczem. Jednak z uwagi na ograniczone dane kliniczne, zaleca się ostrożność i monitorowanie funkcji nerek podczas terapii. Podobnie, u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby atosyban należy stosować ostrożnie, choć brak jest konkretnych zaleceń dotyczących redukcji dawki.
Preparaty atosybanu wymagają odpowiednich warunków przechowywania. Zarówno roztwór do wstrzykiwań, jak i koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji powinny być przechowywane w lodówce w temperaturze 2-8°C, w oryginalnym opakowaniu chroniącym przed światłem. Po otwarciu fiolki lek musi być użyty natychmiast, co wynika z braku środków konserwujących w składzie. Rozcieńczony roztwór do wlewu dożylnego musi być użyty w ciągu 24 godzin od przygotowania.
Przed podaniem należy zawsze sprawdzić, czy roztwór jest przezroczysty i nie zawiera cząstek stałych ani zmian zabarwienia. Jeśli zauważy się jakiekolwiek nieprawidłowości, lek nie powinien być stosowany. Przygotowanie roztworu do infuzji wymaga zachowania warunków aseptycznych i zgodności z instrukcją producenta dotyczącą rozcieńczania koncentratu.
Podczas całego okresu podawania atosybanu pacjentka powinna pozostawać pod ścisłą obserwacją medyczną w warunkach szpitalnych. Rutynowo wykonuje się monitorowanie kardiotokograficzne, które pozwala na ciągłą ocenę częstości i intensywności skurczów macicy oraz tętna płodu. To umożliwia wczesne wykrycie nieprawidłowości w stanie płodu oraz ocenę skuteczności terapii tokolitycznej.
Zaleca się również kontrolę ciśnienia tętniczego i tętna matki, szczególnie w początkowej fazie leczenia, kiedy ryzyko niedociśnienia i tachykardii jest największe. U kobiet z cukrzycą lub z ryzykiem cukrzycy ciążowej wskazane jest monitorowanie poziomu glukozy we krwi ze względu na możliwość wystąpienia hiperglikemii jako działania niepożądanego. W przypadku ciąży mnogiej lub jednoczesnego stosowania innych leków tokolitycznych szczególną uwagę należy zwrócić na objawy obrzęku płuc, takie jak duszność, kaszel, przyspieszone oddychanie czy osłuchowe trzeszczenia w płucach.
Po zakończeniu 48-godzinnego cyklu leczenia atosybanem należy kontynuować obserwację ciężarnej. Jeśli skurcze macicy nie nawracają i nie ma innych wskazań do zakończenia ciąży, pacjentka może być dalej prowadzona ambulatoryjnie z zachowaniem odpowiednich środków ostrożności i regularnych kontroli. W przypadku ponownego wystąpienia przedwczesnej czynności porodowej możliwe jest powtórzenie terapii atosybanem, jednak zaleca się, aby liczba takich powtórzeń nie przekraczała trzech w czasie trwania jednej ciąży.
Szczególną uwagę należy zwrócić na okres bezpośrednio po porodzie. Z uwagi na mechanizm działania atosybanu jako antagonisty oksytocyny, teoretycznie może on ułatwiać wiotczenie macicy i krwawienie poporodowe. Dlatego konieczna jest staranna kontrola stopnia utraty krwi po urodzeniu dziecka i ocena kurczliwości macicy. W razie potrzeby należy zastosować leki pobudzające skurcze macicy, takie jak oksytocyna czy prostaglandyny, aby zapobiec krwotokowi połogu. Warto podkreślić, że w badaniach klinicznych nie stwierdzono istotnie zwiększonej częstości nieprawidłowego obkurczania się macicy po porodzie u kobiet leczonych atosybanem.
Atosyban jest lekiem stosunkowo drogim, co w niektórych krajach ogranicza jego szersze zastosowanie. W Polsce lek jest dostępny na receptę jako preparat zastrzeżony do użytku szpitalnego. Dostępne są zarówno preparaty oryginalne, jak i odpowiedniki generyczne, które zawierają tę samą substancję czynną w identycznych stężeniach. Do preparatów dostępnych w Polsce należą między innymi: Tractocile (lek oryginalny), Atosiban Accord, Atosiban SUN, Atosiban Mercapharm, Atosiban EVER Pharma.
Mimo wyższych kosztów początkowych w porównaniu z innymi tokolitykami, takimi jak beta-mimetyki czy nifedypina, należy uwzględnić całkowity koszt terapii, w tym koszty związane z działaniami niepożądanymi i koniecznością ich leczenia. Korzystniejszy profil bezpieczeństwa atosybanu, mniejsza liczba działań niepożądanych u matki oraz możliwość stosowania u pacjentek z chorobami współistniejącymi mogą w długoterminowej perspektywie przekładać się na oszczędności dla systemu ochrony zdrowia poprzez zmniejszenie liczby powikłań i skrócenie czasu hospitalizacji.
Mimo że atosyban jest stosowany w praktyce klinicznej od ponad dwóch dekad, wciąż istnieją obszary wymagające dalszych badań. Trwają prace nad nowymi antagonistami receptora oksytocyny o lepszych właściwościach farmakologicznych. Retosiban, niepeptydowy antagonista OTR, wykazuje ponad 15-krotnie większą potencję w porównaniu z atosybanem i jest obecnie przedmiotem badań klinicznych II fazy. Barusiban, kolejny peptydowy antagonista, charakteryzuje się wyższym powinowactwem do ludzkiego receptora oksytocyny i niższym do receptora V1a wazopresyny, co teoretycznie powinno przekładać się na lepszą skuteczność i bezpieczeństwo.
Istotnym kierunkiem badań jest również poszukiwanie optymalnych schematów dawkowania atosybanu. Niektóre badania sugerują, że krótsze kursy terapii (14 godzin zamiast 48) lub pojedyncza dawka bolusowa mogą być wystarczające w określonych sytuacjach klinicznych, oferując większą wygodę i niższe koszty przy zachowaniu skuteczności. Takie skrócone schematy są szczególnie atrakcyjne w kontekście ambulatoryjnego zarządzania pacjentkami i mogą zwiększyć dostępność terapii tokolitycznej.
Kontynuowane są również badania nad długoterminowymi skutkami stosowania atosybanu u dzieci, których matki otrzymywały ten lek w okresie ciąży. Dotychczasowe obserwacje nie wykazały negatywnego wpływu na rozwój neurologiczny i fizyczny potomstwa, jednak dłuższe okresy obserwacji i większe grupy badanych dzieci pozwolą na pełniejszą ocenę bezpieczeństwa tego leku.
Chociaż głównym wskazaniem do stosowania atosybanu jest leczenie porodu przedwczesnego, badania eksperymentalne wskazują na potencjalne inne zastosowania tego leku. Wykazano, że atosyban może poprawiać wyniki procedur in vitro, szczególnie u pacjentek z nawracającymi niepowodzeniami implantacji. Mechanizm tego działania może być związany ze zmniejszeniem kurczliwości macicy podczas transferu zarodków oraz wpływem na receptywność endometrium.
Badania przedkliniczne sugerują również, że atosyban może mieć działanie przeciwbólowe poprzez wpływ na receptory oksytocynowe w układzie nerwowym. Obserwowano, że podanie atosybanu zmniejsza odczuwanie bólu w modelach zwierzęcych, co może mieć znaczenie w terapii bólu przewlekłego. Jednak te potencjalne zastosowania wymagają potwierdzenia w badaniach klinicznych u ludzi.
Atosyban stanowi ważne narzędzie w arsenale terapeutycznym wykorzystywanym w leczeniu zagrażającego porodu przedwczesnego. Jego specyficzny mechanizm działania jako antagonista receptorów oksytocyny zapewnia skuteczne hamowanie skurczów macicy przy jednoczesnym korzystnym profilu bezpieczeństwa. Główną zaletą atosybanu jest znacznie mniejsza liczba działań niepożądanych w porównaniu z beta-mimetykami, co czyni go lekiem szczególnie wartościowym u kobiet z chorobami współistniejącymi oraz w ciąży mnogiej.
Należy jednak pamiętać, że celem terapii tokolitycznej nie jest długoterminowe zapobieganie porodowi przedwczesnemu, lecz uzyskanie czasu niezbędnego do podania kortykosteroidów przyspieszających dojrzewanie płuc płodu oraz ewentualnego transportu ciężarnej do ośrodka wyspecjalizowanego. Atosyban skutecznie realizuje ten cel, pozwalając na opóźnienie porodu o krytyczne 48 godzin. Decyzja o wyborze konkretnego leku tokolitycznego powinna być podejmowana indywidualnie, z uwzględnieniem stanu klinicznego pacjentki, wieku ciążowego, obecności chorób współistniejących oraz dostępności poszczególnych leków.
Badania wykazały, że atosyban charakteryzuje się dobrym profilem bezpieczeństwa zarówno dla matki, jak i dla płodu. Lek przenika przez łożysko w ograniczonym stopniu – stężenie w osoczu płodu stanowi jedynie około 12% stężenia w osoczu matki. W badaniach klinicznych nie stwierdzono istotnych działań niepożądanych u noworodków, których matki otrzymywały atosyban. Długoterminowe obserwacje nie wykazały negatywnego wpływu na rozwój neurologiczny i fizyczny dzieci. Mimo to, jak każdy lek, atosyban powinien być stosowany tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko.
Efekt terapeutyczny atosybanu pojawia się bardzo szybko. Znaczące zmniejszenie częstości i siły skurczów macicy obserwuje się już w ciągu 10 minut od rozpoczęcia podawania leku. Stan stabilnego spoczynku macicy, definiowany jako maksymalnie cztery skurcze na godzinę, utrzymuje się przez cały okres infuzji, zwykle przez 12 godzin. To szybkie działanie jest jedną z głównych zalet atosybanu w porównaniu z niektórymi innymi lekami tokolitycznymi.
Jeśli karmisz piersią dziecko urodzone wcześniej, zaleca się przerwanie karmienia w czasie otrzymywania atosybanu. Ma to dwa uzasadnienia: po pierwsze, niewielkie ilości leku i jego metabolitu przenikają do mleka matki, co może narazić niemowlę na działanie substancji czynnej. Po drugie, uwalnianie oksytocyny podczas karmienia piersią mogłoby teoretycznie wzmagać kurczliwość macicy i neutralizować efekt tokolityczny leczenia, zmniejszając jego skuteczność w hamowaniu przedwczesnego porodu.
Jeśli po zakończeniu pierwszego cyklu leczenia skurcze macicy nawracają, terapia atosybanem może być powtórzona według tego samego schematu dawkowania. Dostępne dane kliniczne wskazują, że leczenie może być ponawiane do trzech razy w czasie trwania jednej ciąży. Jednak doświadczenie z wielokrotnym ponawianiem terapii jest ograniczone, dlatego każda decyzja o kolejnym cyklu powinna być podejmowana indywidualnie przez lekarza, z uwzględnieniem aktualnego stanu klinicznego, wieku ciążowego i potencjalnych korzyści oraz ryzyka dla matki i płodu.
Najczęstszym działaniem niepożądanym są nudności, które występują u ponad 10% pacjentek. Inne często spotykane objawy to bóle i zawroty głowy, uczucie uderzeń gorąca, wymioty, przyspieszone bicie serca, obniżone ciśnienie krwi oraz podwyższony poziom cukru we krwi. Większość tych objawów ma łagodny lub umiarkowany charakter i nie wymaga przerwania leczenia. Działania niepożądane zazwyczaj ustępują po zakończeniu terapii lub można je kontrolować za pomocą leczenia objawowego.
Atosyban wykazuje podobną skuteczność do innych leków tokolitycznych, takich jak beta-mimetyki czy nifedypina, w zakresie opóźniania porodu o 48 godzin. Główną przewagą atosybanu jest znacznie lepszy profil bezpieczeństwa – powoduje mniej działań niepożądanych u matki, szczególnie w porównaniu z beta-mimetykami, które często wywołują tachykardię, drżenia i inne objawy uboczne. Ze względu na to, według aktualnych rekomendacji Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników, atosyban powinien być lekiem pierwszego wyboru, szczególnie u kobiet z dodatkowymi schorzeniami oraz w ciąży mnogiej.
Atosyban nie zawsze jest w stanie zatrzymać już rozpoczęty proces porodu, szczególnie jeśli czynność porodowa jest zaawansowana. W takich przypadkach lekarz może zdecydować o zaprzestaniu podawania leku i przygotowaniu do porodu. Ważne jest, aby po urodzeniu dziecka dokładnie kontrolować kurczliwość macicy i stopień krwawienia, ponieważ atosyban jako antagonista oksytocyny teoretycznie może ułatwiać wiotczenie macicy w okresie poporodowym. Jednak w praktyce klinicznej nie obserwowano istotnie zwiększonej częstości krwotoków poporodowych u kobiet leczonych tym lekiem.
Tak, atosyban jest szczególnie wartościowym lekiem u kobiet z chorobami współistniejącymi, takimi jak cukrzyca czy schorzenia układu sercowo-naczyniowego. W przeciwieństwie do beta-mimetyków, które mogą pogorszyć kontrolę glikemii i wywołać tachykardię, atosyban nie działa na receptory beta-adrenergiczne i generalnie nie powoduje tych niekorzystnych efektów. Dlatego jest często wybierany jako lek pierwszego rzutu u pacjentek obciążonych dodatkowymi problemami zdrowotnymi. Oczywiście, decyzja o zastosowaniu atosybanu powinna być podejmowana indywidualnie przez lekarza prowadzącego, z uwzględnieniem pełnego obrazu klinicznego.
Nie, atosyban nie zapobiega porodowi przedwczesnemu w długoterminowej perspektywie. Celem terapii tokolitycznej jest opóźnienie porodu o około 48 godzin, co pozwala na podanie kortykosteroidów przyspieszających dojrzewanie płuc płodu oraz w razie potrzeby na bezpieczny transport ciężarnej do ośrodka wyspecjalizowanego. Badania nie wykazały, aby stosowanie tokolityków, w tym atosybanu, istotnie zmniejszało ogólną częstość porodów przedwczesnych czy poprawiało długoterminowe wyniki neonatologiczne. Lek skutecznie realizuje swój główny cel – zapewnienie czasu na wdrożenie interwencji wspomagających, które rzeczywiście poprawiają rokowanie dla wcześniaka.
