Apiksaban – nowoczesny lek przeciwzakrzepowy
Apiksaban to nowoczesny, doustny lek przeciwzakrzepowy, który rewolucjonizuje sposób zapobiegania i leczenia groźnych powikłań związanych z tworzeniem się zakrzepów krwi. Ten bezpośredni inhibitor czynnika Xa, dostępny w Polsce pod nazwą handlową Eliquis, stanowi skuteczną alternatywę dla tradycyjnych leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna. Dzięki swoim unikalnym właściwościom farmakologicznym, apiksaban zapewnia pacjentom nie tylko wysoką skuteczność w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej, ale również znacznie lepszy profil bezpieczeństwa w porównaniu z klasycznymi antagonistami witaminy K. Lek ten charakteryzuje się przewidywalną farmakokinetyką, nie wymaga rutynowego monitorowania parametrów krzepnięcia, a jego działanie przeciwzakrzepowe nie jest uzależnione od obecności antytrombiny III, co czyni go wyjątkowo wygodnym w codziennej praktyce klinicznej dla milionów pacjentów na całym świecie.
Mechanizm działania apiksabanu
Apiksaban w sposób odwracalny wybiórczo hamuje aktywowany czynnik Xa. Czynnik Xa jest enzymem procesu krzepnięcia krwi, który łącznie z innymi czynnikami katalizuje przekształcanie się protrombiny do trombiny, która jest odpowiedzialna za przekształcanie się fibrynogenu do nierozpuszczalnej w wodzie fibryny, czego konsekwencją jest powstawanie zakrzepu.
Apiksaban jest silnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem aktywnego czynnika X, czyli czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Proces krzepnięcia krwi to skomplikowana kaskada reakcji, w której uczestniczy kilkanaście białek zwanych czynnikami krzepnięcia. Niektóre czynniki krzepnięcia (tzw. zespół protrombiny, czyli czynniki II, VII, IX i X) wytwarzane są w wątrobie, a w procesie tym niezbędny jest udział witaminy K.
Apiksaban hamuje zarówno wolny czynnik Xa, jak i czynnik Xa związany z zakrzepem. Hamowanie czynnika Xa prowadzi również do zmniejszonego tworzenia się czynnika II (trombiny). Lek ten do swojego działania nie wymaga antytrombiny III, w przeciwieństwie do heparyny.
Nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu.
Wskazania do stosowania
Migotanie przedsionków
Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości ogólnoustrojowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków z co najmniej jednym z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, objawowa niewydolność serca (II–IV klasa wg NYHA), wiek ≥75 lat, udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny w wywiadzie.
Migotanie przedsionków to najczęstsza arytmia serca, która znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia udaru mózgu. W badaniu ARISTOTLE apiksaban skuteczniej niż warfaryna przeciwdziała wystąpieniu udaru mózgu oraz zatorów systemowych (pierwszorzędowy punkt końcowy), a także jest bezpieczniejszy (wykazano mniejszą częstość występowania powikłań krwotocznych oraz zgonów w porównaniu z warfaryną).
Zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna
Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) oraz zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa to poważny stan medyczny, który może prowadzić do groźnych dla życia powikłań. Wszyscy chorzy, u których nie stwierdzono przeciwwskazań, otrzymują leki przeciwkrzepliwe („rozrzedzające” krew). Leczenie dzieli się na wstępne, podstawowe i przedłużone.
Profilaktyka pooperacyjna
Zapobieganie epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u dorosłych pacjentów po przebytym planowym zabiegu protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Jest to szczególnie ważne wskazanie, ponieważ zabiegi ortopedyczne związane są ze znacznie zwiększonym ryzykiem powstawania zakrzepów.
Farmakologia i farmakokinetyka
Właściwości wchłaniania i dystrybucji
Apiksaban charakteryzuje się wysoką biodostępnością (60-70%) oraz stosunkowo szybkim wchłanianiem. Początek działania leku obserwuje się już po upływie 30 minut, natomiast maksymalne stężenie osiąga po 3-4 godzinach. Po podaniu doustnym apiksaban szybko się wchłania, osiągając maksymalne stężenie w ciągu 3-4 godzin. Wchłanianie nie jest znacząco zmieniane przez obecność pokarmu, co pozwala na przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.
Apiksaban wiąże się w około 87% z białkami osocza, a jego objętość dystrybucji wynosi około 21 litrów. Apiksaban ma liniową farmakokinetykę, co oznacza, że jego stężenie we krwi wzrasta proporcjonalnie do dawki.
Metabolizm i eliminacja
Apiksaban ulega metabolizmowi głównie przez CYP3A4/5, natomiast w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2J2 poprzez szlak O- demetylacji i hydroksylacji pierścienia 3- oksopiperydynylowego. W osoczu lek ten występuje głównie w postaci niezmienionej.
Lek wykazuje okres półtrwania równy 8-15 godzin, a jego całkowity czas działania w organizmie wynosi 24 godziny. Proporcjonalnie od podanej dawki zwiększa się ekspozycja na lek- wykazuje farmakokinetykę liniową. Apiksaban podlega różnym drogom eliminacji. Z podanej dawki leku około 25% w postaci metabolitów wykryto w kale, a około 27% wydalane jest przez nerki.
Dawkowanie w różnych wskazaniach
Dawkowanie apiksabanu zależy od konkretnego wskazania klinicznego oraz czynników ryzyka pacjenta.
| Wskazanie |
Dawka początkowa |
Dawka podtrzymująca |
Czas leczenia |
| Migotanie przedsionków (standardowe) |
5 mg 2x/d |
5 mg 2x/d |
Długotrwałe |
| Migotanie przedsionków (zredukowana dawka)* |
2,5 mg 2x/d |
2,5 mg 2x/d |
Długotrwałe |
| ZŻG/ZP – leczenie |
10 mg 2x/d przez 7 dni |
5 mg 2x/d |
Min. 3 miesiące |
| ZŻG/ZP – profilaktyka nawrotów |
– |
2,5 mg 2x/d |
Indywidualnie |
| Profilaktyka pooperacyjna |
2,5 mg 2x/d |
2,5 mg 2x/d |
10-38 dni |
*U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz z co najmniej dwoma z następujących czynników: wiek ≥80 lat, masa ciała ≤60 kg, stężenie kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dl (133 µmol/l) zalecana dawka wynosi 2,5 mg 2 ×/d.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z chorobą nerek
Apiksaban, lek bezpośrednio hamujący aktywność czynnika Xa, jest wydalany przez nerki w około 25%, pozostałe 75% to metabolity wydalane z żółcią. Uszkodzenie nerek wywiera umiarkowany wpływ na farmakokinetykę leku (nieznacznie przedłużając okres jego półtrwania w krążeniu z 15 do ok. 17 godzin).
W badaniu ARISTOTLE apiksaban lub warfarynę podawano pacjentom z migotaniem przedsionków w ramach profilaktyki udarów niedokrwiennych mózgu i zatorów systemowych. Stosowanie apiksabanu wiązało się z mniejszą częstością występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych w porównaniu z pacjentami stosującymi warfarynę, a korzyści były niezależnie od zaawansowania PChN.
Leczenie farmakologiczne zakrzepicy i migotania przedsionków
Nowoczesne leki przeciwzakrzepowe (NOAC)
Wprowadzenie na rynek leków przeciwzakrzepowych niebędących antagonistami witaminy K (NOAC) zapoczątkowało nową erę profilaktyki powikłań zakrzepowo-zatorowych u chorych z niezastawkowym migotaniem przedsionków. W odniesieniu do wszystkich dostępnych na rynku polskim NOAC (riwaroksaban, apiksaban i dabigatran) wykazano co najmniej taką samą skuteczność jak w przypadku antagonistów witaminy K w zakresie profilaktyki powikłań zakrzepowo-zatorowych, przy istotnie niższym ryzyku powikłań krwotocznych do ośrodkowego układu nerwowego.
Najczęściej stosowane substancje czynne w leczeniu przeciwzakrzepowym w Polsce to:
- Apiksaban (Eliquis) – bezpośredni inhibitor czynnika Xa
- Riwaroksaban (Xarelto) – bezpośredni inhibitor czynnika Xa
- Dabigatran (Pradaxa) – bezpośredni inhibitor trombiny
- Warfaryna (Warfin, Coumadin) – antagonista witaminy K
- Acenocumarol (Sintrom) – antagonista witaminy K
Zalety apiksabanu w terapii
W porównaniu z tradycyjnymi lekami przeciwzakrzepowymi, apiksaban oferuje szereg korzyści:
- Brak konieczności rutynowego monitorowania INR
- Szybki początek i koniec działania
- Mniejsze interakcje z pokarmem i innymi lekami
- Przewidywalny efekt przeciwzakrzepowy
- Możliwość stosowania w stałych dawkach
Działania niepożądane
Najczęstsze działania niepożądane
W badaniach klinicznych stwierdzono, że ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 24,3% w badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków oraz 15,6% w badaniach dotyczących leczenia zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej.
Do najczęstszych działań niepożądanych należą:
- Krwawienia różnego pochodzenia – krwawienia z nosa, z dziąseł, z jamy ustnej, przewodu pokarmowego
- Nudności – mogą prowadzić do wymiotów
- Krwiaki i wybroczyny – szczególnie u starszych pacjentów
- Małopłytkowość – zmniejszenie liczby płytek krwi
Poważne działania niepożądane
Zdarzały się przypadki niedokrwistości, wylewów podskórnych, krwawień, krwiaków, ale także nudności. Nieco rzadziej obserwowano także zmiany w obrazie krwi, dotyczące wystąpienia małopłytkowości oraz w zakresie wyników wątroby. Głównie występującymi nieprawidłowościami było zwiększenie aktywności enzymów w badania ALAT i ASPAT, ale również w obrębie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi pacjenta.
Na skutek przyjmowania leku Eliquis dochodziło także do podwyższenia stężenia bilirubiny, wyższej aktywności GGT. Ponadto, u osób przyjmujących preparat zdarzały się przypadki występowania krwiomoczu, krwawień z pochwy lub z układu moczowo-płciowego oraz krwawienia pooperacyjne.
Przeciwwskazania i ostrzeżenia
Bezwzględne przeciwwskazania
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, klinicznie istotne czynne krwawienie, choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia, choroby stanowiące czynnik ryzyka poważnego krwawienia, takie jak owrzodzenie przewodu pokarmowego obecnie lub w ostatnim czasie, nowotwór złośliwy obarczony dużym ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operacja mózgu, kręgosłupa lub operacja okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe.
Szczególne środki ostrożności
Ponadto szczególną ostrożność należy zachować stosując leki przeciwzakrzepowe z apiksabanem u pacjentów w podeszłym wieku, u których ryzyko wystąpienia krwotoku jest o wiele większe, a także u dorosłych pacjentów z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych oraz stężeniem bilirubiny spowodowanym umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
Co ważne, stosując lek apiksaban u dorosłych pacjentów należy pamiętać o jego bezwzględnym odstawieniu na co najmniej 24 h przed zabiegami chirurgicznymi o niskim ryzyku krwawienia i 48 h w przypadku zabiegów o umiarkowanym lub wysokim ryzyku krwawień.
Interakcje lekowe
Ważne interakcje
Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np. heparyną niefrakcjonowaną UFH (standardową), heparynami drobnocząsteczkowymi- dalteparyna, enoksaparyna, nadroparyna, rewiparyna, pochodnymi heparyny (fondaparynuks), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran) z wyjątkiem sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego może znacząco zwiększać ryzyko krwawień.
Jednoczesne stosowanie apoksabanu z zielem dziurawca może zmniejszać zdolność leku do zapobiegania tworzeniu się zakrzepów. Również nie zaleca się spożywania produktów alkoholowych podczas terapii apiksabanem.
Badania kliniczne potwierdzające skuteczność
Badanie ARISTOTLE
Eksperyment ARISTOTLE z 2011 r. wskazał na lepsze skuteczność i bezpieczeństwo apiksabanu względem warfaryny w redukcji ryzyka udaru mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków. Autorzy badania ARISTOTLE piszą także, że na każdy 1000 pacjentów leczonych przez 1,8 roku za pomocą apiksabanu można zapobiec wystąpieniu udaru mózgu u 6 chorych (4 udarom krwotocznym oraz 2 udarom niedokrwiennym), poważnym krwawieniom u 15 pacjentów, zaś zgonowi, niezależnie od przyczyny, u 8 chorych w porównaniu z osobami leczonymi warfaryną.
Badanie AVERROES
W bieżącym numerze „The Lancet Neurology” Diener i wsp. wyciągają dodatkowe wnioski z zestawu danych badania AVERROES. Udar mózgu i incydenty zatorowe wystąpiły w mniejszym odsetku w grupie pacjentów z uprzednim udarem lub TIA przyjmujących apiksaban względem grupy otrzymującej aspirynę (2.39% względem 9.16% w skali roku).
Badanie CARAVAGGIO
W badaniu analizowano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apiksabanu podczas początkowego, 6-miesięcznego leczenia VTE u chorych na nowotwory. Jednogłośnie bohaterem badania został apiksaban – lek z grupy DOAC, który w porównaniu z podawaną podskórnie dalteparyną okazał się równie skuteczny w leczeniu osób z VTE i chorobą nowotworową, nie powodując zarazem zwiększonego ryzyka poważnego krwawienia.
Dostępność i refundacja w Polsce
Preparat Eliquis
W Polsce apiksaban jest dostępny pod nazwą handlową Eliquis firmy Bristol Myers Squibb w dawkach 2,5 mg i 5 mg w postaci tabletek powlekanych.
Warunki refundacji
Eliquis, tabl. powl., 2.5 mg Opakowanie: 20 szt. Grupa limitowa: 22.1, Leki przeciwzakrzepowe – bezpośrednie inhibitory trombiny i czynnika Xa Refundacja: Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego (do 38 dnia po przebytej alloplastyce) lub kolanowego (do 14 dnia po przebytej alloplastyce) – prewencja pierwotna; Leczenie zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej oraz profilaktyka nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej.
Eliquis, tabl. powl., 5 mg Opakowanie: 56 szt. Grupa limitowa: 22.1, Leki przeciwzakrzepowe – bezpośrednie inhibitory trombiny i czynnika Xa Refundacja: Leczenie zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej oraz profilaktyka nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej.
Bezpłatne leki dla seniorów
Aktualnie na liście leków refundowanych znajduje się preparat Eliquis w dawce 2,5 mg (ale nie w dawce 5 mg) i może on być bezpłatny dla seniora, który spełnia kryteria objęcia zniżką. Wskazania te są obecnie dosyć wąskie i są to: Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego (do 38 dnia po przebytej alloplastyce) lub kolanowego (do 14 dnia po przebytej alloplastyce) – prewencja pierwotna.
Czy apiksaban to to samo co warfaryna?
Nie, apiksaban i warfaryna to dwie różne grupy leków przeciwzakrzepowych. Warfaryna jest antagonistą witaminy K i wymaga regularnego monitorowania INR, podczas gdy apiksaban to bezpośredni inhibitor czynnika Xa, który nie wymaga rutynowego monitorowania parametrów krzepnięcia.
Czy mogę przerwać branie apiksabanu przed zabiegiem dentystycznym?
Stosując lek apiksaban u dorosłych pacjentów należy pamiętać o jego bezwzględnym odstawieniu na co najmniej 24 h przed zabiegami chirurgicznymi o niskim ryzyku krwawienia i 48 h w przypadku zabiegów o umiarkowanym lub wysokim ryzyku krwawień. Decyzję o ewentualnym odstawieniu leku przed zabiegiem dentystycznym należy zawsze skonsultować z lekarzem prowadzącym.
Czy apiksaban można brać z alkoholem?
Nie zaleca się spożywania produktów alkoholowych podczas terapii apiksabanem. Alkohol może zwiększać ryzyko krwawień i wpływać na skuteczność leczenia.
Czy apiksaban wpływa na prowadzenie samochodu?
Na podstawie dostępnych badań stwierdzono, że apiksaban nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów ani na obsługę maszyn potencjalnie niebezpiecznych, bądź wpływ ten jest nieznaczący. Jednak w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, należy zachować ostrożność.
Co robić w przypadku przedawkowania apiksabanu?
W trakcie trwania terapii, zwłaszcza u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka, należy zwracać uwagę na objawy przedawkowania apiksabanu, do których należy przede wszystkim silne krwawienie. W takiej sytuacji nie tylko konieczne jest przerwanie terapii, ale zlokalizowanie miejsca krwawienia i wdrożenie działań mających na celu jego zahamowanie. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do szpitala.
Czy apiksaban jest bezpieczny w ciąży?
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub w momencie gdy planuje dziecko i jest poddana terapii apiksabanem powinna koniecznie poinformować lekarza prowadzącego. Na podstawie przeprowadzonych badań nieznany jest wpływ leku na nienarodzone dziecko, dlatego też leku nie należy stosować przez kobiety w ciąży. Apiksaban nie jest bezpieczny dla kobiet w ciąży i karmiących piersią. Alternatywne leki, takie jak heparyna niefrakcjonowana i drobnocząsteczkowe, są uznawane za bezpieczniejsze.
Czy można łączyć apiksaban z innymi lekami przeciwzakrzepowymi?
Nie stosować z innymi lekami o działaniu przeciwzakrzepowym (np. heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi, pochodnymi heparyny, doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi) z wyjątkiem zmiany leczenia z tych leków na apiksaban lub z apiksabanu na te leki. Jednoczesne stosowanie zwiększa znacząco ryzyko poważnych krwawień.
Jak długo należy stosować apiksaban?
Czas leczenia apiksabanem zależy od wskazania. W przypadku migotania przedsionków leczenie jest długotrwałe, podczas gdy w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej zgodnie z wytycznymi krótki czas leczenia (co najmniej 3 mies.) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zawsze należy stosować się do zaleceń lekarza prowadzącego.
Bibliografia
- Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, Al-Khalidi HR, Ansell J, Atar D, Avezum A, Bahit MC, Diaz R, Easton JD, Ezekowitz JA, Flaker G, Garcia D, Geraldes M, Gersh BJ, Golitsyn S, Goto S, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Horowitz J, Mohan P, Jansky P, Lewis BS, Lopez-Sendon JL, Pais P, Parkhomenko A, Verheugt FWA, Zhu J, Wallentin L; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981-92. DOI: 10.1056/NEJMoa1107039 PMID: 21870978
- Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S, Flaker G, Avezum A, Hohnloser SH, Diaz R, Talajic M, Zhu J, Pais P, Budaj A, Parkhomenko A, Jansky P, Commerford P, Tan RS, Sim KH, Lewis BS, Van Mieghem W, Lip GYH, Kim JH, Lanas-Zanetti F, Gonzalez-Hermosillo A, Dans AL, Munawar M, O’Donnell M, Lawrence J, Lewis G, Afzal R, Yusuf S; AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;364(9):806-17. DOI: 10.1056/NEJMoa1007432 PMID: 21309657
