Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) – przewodnik po mechanizmie działania, zastosowaniach i bezpieczeństwie

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) to grupa leków, która zrewolucjonizowała leczenie zaburzeń erekcji i otworzyła nowe możliwości terapeutyczne w kardiologii oraz reumatologii. Mechanizm działania tych substancji opiera się na blokowaniu enzymu fosfodiesterazy typu 5, co prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych i poprawy przepływu krwi w określonych obszarach organizmu. Choć pierwotnie opracowane w celu leczenia chorób sercowo-naczyniowych, inhibitory PDE5 zyskały największą popularność jako skuteczne leki na zaburzenia erekcji. Jednak ich zastosowanie wykracza daleko poza urologię – obecnie są wykorzystywane w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, zespołu Raynauda oraz innych schorzeń związanych z zaburzeniami krążenia. Sildenafil, tadalafil, wardenafil i avanafil różnią się między sobą czasem działania, szybkością wchłaniania i profilem działań niepożądanych, co pozwala na indywidualne dostosowanie terapii do potrzeb każdego pacjenta. Zrozumienie mechanizmu działania, różnic między poszczególnymi preparatami oraz profilu bezpieczeństwa jest kluczowe zarówno dla lekarzy przepisujących te leki, jak i dla pacjentów. W artykule omówimy szczegółowo wszystkie aspekty związane z inhibitorami PDE5, od podstaw farmakologii po praktyczne wskazania do stosowania i potencjalne działania niepożądane.

Mechanizm działania inhibitorów PDE5

Fosfodiesteraza typu 5 (PDE5) to enzym występujący w dużych ilościach w tkance jamistej prącia, płucach, naczyniach krwionośnych oraz innych organach. Jego główną funkcją jest rozkład cyklicznego monofosforan guanozyny (cGMP) – kluczowego przekaźnika w procesie rozluźniania mięśni gładkich naczyń krwionośnych.

W warunkach fizjologicznych, gdy dochodzi do stymulacji układu naczyniowego, uwalniana jest przede wszystkim tlenku azotu (NO). Tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, która przekształca GTP (trifosforan guanozyny) w cGMP. Wzrost stężenia cGMP prowadzi do aktywacji kinazy białkowej zależnej od cGMP, co skutkuje rozluźnieniem mięśni gładkich naczyń krwionośnych i ich rozszerzeniem.

Inhibitory PDE5 działają poprzez selektywne blokowanie enzymu PDE5, co zapobiega rozkładowi cGMP. W rezultacie stężenie cGMP pozostaje podwyższone przez dłuższy czas, co prowadzi do przedłużonego rozszerzenia naczyń krwionośnych i poprawy przepływu krwi w obszarach bogatych w receptory PDE5. Kluczową cechą tego mechanizmu jest jego zależność od naturalnego uwalniania tlenku azotu, co oznacza, że inhibitory PDE5 nie wywołują bezpośrednio rozszerzenia naczyń, lecz jedynie wzmacniają naturalny proces fizjologiczny.

Selektywność działania na enzym PDE5 sprawia, że leki te mają stosunkowo mało działań niepożądanych w porównaniu z innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne. Brak bezpośredniego wpływu na ciśnienie krwi w spoczynku oznacza, że inhibitory PDE5 nie powodują nagłego spadku ciśnienia tętniczego, chyba że są stosowane jednocześnie z innymi lekami rozszerzającymi naczynia, szczególnie azotanami.

Klasyfikacja i charakterystyka poszczególnych inhibitorów PDE5

Sildenafil

Sildenafil był pierwszym inhibitorem PDE5 wprowadzonym do praktyki klinicznej w 1998 roku jako Viagra, a później również jako Revatio w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Charakteryzuje się szybką absorpcją z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie we krwi w ciągu 30-120 minut po podaniu. Czas półtrwania sildenafilu wynosi 3-5 godzin, co czyni go lekiem o stosunkowo krótkim czasie działania.

Metabolizm sildenafilu zachodzi głównie w wątrobie przez cytochrom P450 3A4, co ma istotne znaczenie kliniczne ze względu na możliwe interakcje z innymi lekami metabolizowanymi przez ten enzym. Wydalanie odbywa się głównie przez wątrobę (80%) i nerki (20%). W zaburzeniach erekcji stosuje się dawki 25-100 mg na żądanie, 30-60 minut przed planowaną aktywnością seksualną, natomiast w tętniczym nadciśnieniu płucnym zaleca się 20 mg trzy razy dziennie.

Sildenafil charakteryzuje się najkrótszym czasem działania spośród wszystkich inhibitorów PDE5, co może być zarówno zaletą, jak i wadą w zależności od potrzeb pacjenta. Rzadkim, ale charakterystycznym działaniem niepożądanym jest wpływ na widzenie kolorów, objawiający się trudnościami w rozróżnianiu niebieskiego i zielonego koloru.

Tadalafil

Tadalafil, wprowadzony w 2003 roku jako Cialis, a później jako Adcirca, charakteryzuje się najdłuższym czasem działania spośród wszystkich inhibitorów PDE5. Absorpcja tadalafliu jest wolniejsza niż sildenafilu, osiągając maksymalne stężenie we krwi w ciągu 1-6 godzin po podaniu. Kluczową cechą tadalafliu jest jego wyjątkowo długi czas półtrwania wynoszący 15-17 godzin, co przekłada się na okno terapeutyczne sięgające nawet 36 godzin.

Podobnie jak sildenafil, tadalafil jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4, jednak charakteryzuje się mniejszym wpływem pokarmów na absorpcję, co oznacza, że może być przyjmowany niezależnie od posiłków. W zaburzeniach erekcji tadalafil może być stosowany na żądanie w dawkach 5-20 mg lub codziennie w dawkach 2,5-5 mg dla pacjentów preferujących większą spontaniczność. W tętniczym nadciśnieniu płucnym stosuje się dawkę 40 mg raz dziennie.

Unikalnemu zastosowaniu tadalafliu w leczeniu łagodnych objawów ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS) związanych z przerostem prostaty, gdzie stosuje się dawkę 5 mg raz dziennie. Długi czas działania tadalafliu sprawia, że jest szczególnie ceniony przez pacjentów, którzy preferują większą elastyczność w planowaniu aktywności seksualnej.

Wardenafil

Wardenafil został wprowadzony w 2003 roku jako Levitra i Staxyn, charakteryzując się wysoką selektywnością wobec enzymu PDE5. Absorpcja wardenafliu jest szybka, osiągając maksymalne stężenie we krwi już po 15-30 minutach od podania, co czyni go jednym z najszybciej działających inhibitorów PDE5. Czas półtrwania wynosi 4-5 godzin, co plasuje go między sildenafill a tadalafilem pod względem długości działania.

Wardenafil jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 3A4, jednak charakteryzuje się znacznym wpływem pokarmów tłuszczowych na absorpcję, co oznacza, że powinien być przyjmowany na czczo lub z lekkim posiłkiem. W zaburzeniach erekcji stosuje się dawki 5-20 mg na żądanie, 25-60 minut przed planowaną aktywnością seksualną.

Największa selektywność wardenafliu wobec enzymu PDE5 teoretycznie może przekładać się na mniejsze ryzyko działań niepożądanych, jednak w praktyce klinicznej różnice między poszczególnymi inhibitorami PDE5 są niewielkie. Wardenafil dostępny jest również w postaci tabletek rozpuszczalnych, co może być wygodne dla niektórych pacjentów.

Avanafil

Avanafil, wprowadzony w 2012 roku jako Stendra, jest najnowszym inhibitorem PDE5 dostępnym na rynku. Charakteryzuje się bardzo szybką absorpcją, osiągając maksymalne stężenie we krwi już po 15-30 minutach od podania, co czyni go najszybciej działającym inhibitorem PDE5. Czas półtrwania wynosi 5-10 godzin, zapewniając umiarkowanie długie okno terapeutyczne.

Avanafil jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4, jednak charakteryzuje się najmniejszym wpływem pokarmów na absorpcję spośród wszystkich inhibitorów PDE5. W zaburzeniach erekcji stosuje się dawki 50-200 mg na żądanie, już 15-30 minut przed planowaną aktywnością seksualną.

Najważniejszymi cechami avanafilu są najszybszy początek działania oraz dobry profil tolerancji z najmniejszą liczbą interakcji lekowych. Te właściwości czynią go atrakcyjną opcją dla pacjentów, którzy preferują szybki efekt i mają problemy z tolerancją innych inhibitorów PDE5.

Porównanie skuteczności i bezpieczeństwa inhibitorów PDE5

Parametr	Sildenafil	Tadalafil	Wardenafil	Avanafil
Początek działania	30-60 min	30-120 min	25-60 min	15-30 min
Czas działania	4-6 godzin	24-36 godzin	4-5 godzin	6-12 godzin
Wpływ pokarmów	Znaczący	Minimalny	Znaczący	Minimalny
Skuteczność	70-85%	75-85%	70-80%	70-80%
Profil działań niepożądanych	Umiarkowany	Dobry	Umiarkowany	Najlepszy

Skuteczność poszczególnych inhibitorów PDE5 jest porównywalna, z niewielkimi różnicami między preparatami. Wszystkie wykazują skuteczność na poziomie 70-85% w leczeniu zaburzeń erekcji, przy czym tadalafil może mieć nieznaczną przewagę ze względu na dłuższe okno terapeutyczne. Różnice w profilu działań niepożądanych są również stosunkowo niewielkie, choć avanafil charakteryzuje się najlepszą tolerancją.

Wskazania do stosowania inhibitorów PDE5

Zaburzenia erekcji

Zaburzenia erekcji (erectile dysfunction, ED) stanowią główne wskazanie do stosowania inhibitorów PDE5. Te leki są skuteczne niezależnie od przyczyny zaburzeń erekcji, obejmując zarówno czynniki psychogenne, jak i organiczne. Czynniki organiczne obejmują choroby naczyniowe takie jak miażdżyca i cukrzyca, choroby neurologiczne jak stwardnienie rozsiane czy uszkodzenia rdzenia kręgowego, zaburzenia hormonalne związane z niedoborem testosteronu oraz powikłania po zabiegach chirurgicznych, szczególnie prostatektomii.

Czynniki psychogenne obejmują lęk przed aktywnością seksualną, depresję, stres oraz problemy w związku. Inhibitory PDE5 są skuteczne w obu typach zaburzeń, choć skuteczność może się różnić w zależności od przyczyny. U pacjentów z cukrzycą skuteczność wynosi 60-70%, po prostatektomii 40-60%, w przypadku przyczyn psychogennych 80-90%, a w przyczynach naczyniowych 70-80%.

Ważne jest, aby przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami PDE5 przeprowadzić dokładną diagnostykę w celu ustalenia przyczyny zaburzeń erekcji i wykluczenia przeciwwskazań do stosowania tych leków. W wielu przypadkach leczenie podstawowej choroby może poprawić funkcję erekcji i zwiększyć skuteczność inhibitorów PDE5.

Tętnicze nadciśnienie płucne

Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH) to rzadka, ale poważna choroba charakteryzująca się podwyższonym oporem naczyniowym w krążeniu płucnym. Inhibitory PDE5, szczególnie sildenafil (Revatio) i tadalafil (Adcirca), są zatwierdzone do leczenia PAH. Mechanizm działania w PAH opiera się na rozszerzeniu naczyń płucnych poprzez wzrost stężenia cGMP, co prowadzi do zmniejszenia oporu naczyniowego płucnego, poprawy hemodynamiki prawokomorowej i zwiększenia tolerancji wysiłku.

W leczeniu PAH stosuje się sildenafil w dawce 20 mg trzy razy dziennie lub tadalafil w dawce 40 mg raz dziennie. Korzyści kliniczne obejmują poprawę tolerancji wysiłku fizycznego, zwiększenie dystansu przebytego w teście 6-minutowego marszu, opóźnienie progresji choroby i poprawę jakości życia pacjentów. Inhibitory PDE5 mogą być stosowane jako monoterapia lub w kombinacji z innymi lekami używanymi w leczeniu PAH.

Zespół Raynauda

Zespół Raynauda charakteryzuje się napadowym skurczem naczyń krwionośnych w odpowiedzi na zimno lub stres emocjonalny. Inhibitory PDE5 wykazują skuteczność w leczeniu tej choroby poprzez rozszerzenie naczyń obwodowych, poprawę mikrocirkulacji i zmniejszenie częstości oraz nasilenia napadów. Metaanalizy potwierdzają skuteczność inhibitorów PDE5 w zespole Raynauda, szczególnie w przypadkach opornych na konwencjonalne leczenie.

Tadalafil wykazuje przewagę w leczeniu zespołu Raynauda ze względu na swój długi czas działania, co pozwala na ciągłą ochronę przed napadami. W zespole Raynauda stosuje się zazwyczaj tadalafil w dawce 20 mg przez 2 dni, a następnie codziennie w sezonie zimowym, lub sildenafil w dawce 25-50 mg dwa razy dziennie.

Inne wskazania

Tadalafil ma dodatkowe wskazanie w leczeniu łagodnych objawów ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS) związanych z przerostem prostaty. W tym wskazaniu stosuje się dawkę 5 mg raz dziennie, co prowadzi do poprawy przepływu moczu i zmniejszenia objawów związanych z przerostem prostaty.

Inhibitory PDE5 są również badane w profilaktyce choroby wysokogórskiej, gdzie mogą pomóc w zapobieganiu obrzękowi płuc wysokogórskich i poprawie oksygenacji organizmu. Inne potencjalne zastosowania obejmują leczenie niektórych form nadciśnienia tętniczego i chorób reumatycznych związanych z zaburzeniami mikrocirkulacji.

Leczenie farmakologiczne z wykorzystaniem inhibitorów PDE5

Protokoły terapeutyczne w zaburzeniach erekcji

Leczenie zaburzeń erekcji inhibitorami PDE5 powinno być rozpoczynane od indywidualnego doboru preparatu i dawki. Sildenafil stosuje się w dawce początkowej 50 mg na żądanie, z możliwością dostosowania dawki do 25-100 mg w zależności od skuteczności i tolerancji. Lek należy przyjmować 30-60 minut przed planowaną aktywnością seksualną, maksymalnie jedną dawkę na 24 godziny.

Tadalafil oferuje dwie opcje dawkowania. Pierwsza to stosowanie na żądanie w dawce 10 mg z możliwością dostosowania do 5-20 mg, druga to stosowanie codzienne w dawce 2,5-5 mg dla pacjentów preferujących spontaniczność. Tadalafil może być przyjmowany bez względu na posiłki.

Wardenafil stosuje się w dawce początkowej 10 mg na żądanie z możliwością dostosowania do 5-20 mg. Lek należy przyjmować 25-60 minut przed aktywnością seksualną. Avanafil stosuje się w dawce początkowej 100 mg na żądanie z możliwością dostosowania do 50-200 mg, charakteryzuje się najszybszym początkiem działania wynoszącym 15-30 minut.

Modyfikacje dawkowania są konieczne w grupach specjalnych. U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) zaleca się rozpoczynanie od najniższych dawek. W niewydolności wątroby konieczna jest redukcja dawki o 50%, natomiast w niewydolności nerek dostosowanie dawki zależy od stopnia niewydolności. Równoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 wymaga znacznej redukcji dawki inhibitorów PDE5.

Terapia kombinowana

W przypadkach opornych na monoterapię rozważa się leczenie kombinowane. Inhibitory PDE5 mogą być łączone z terapią testosteronem u pacjentów z niedoborem tego hormonu, co prowadzi do synergistycznego działania poprawiającego zarówno libido, jak i funkcję erekcji. Kombinacja z lekami donaczyniowymi, takimi jak alprostadyl podawany w iniekcjach donaczyniowych lub aplikacji douretralnej, stanowi rezerwę dla przypadków szczególnie opornych.

Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego

W monoterapii PAH stosuje się sildenafil w dawce 20 mg trzy razy dziennie lub tadalafil w dawce 40 mg raz dziennie. Ważne jest monitorowanie tolerancji wysiłku i parametrów hemodynamicznych. W terapii kombinowanej PAH inhibitory PDE5 mogą być łączone z antagonistami receptorów endoteliny, takimi jak bosentan czy ambrisentan, lub z analogami prostacykliny, takimi jak epoprostenol czy iloprost. W zaawansowanych przypadkach rozważa się potrójne kombinacje leków.

Protokoły w zespole Raynauda

W zespole Raynauda stosuje się tadalafil w dawce 20 mg przez 2 dni, a następnie codziennie w sezonie zimowym, lub sildenafil w dawce 25-50 mg dwa razy dziennie. Ważne jest monitorowanie częstości i nasilenia napadów oraz dostosowanie dawkowania do potrzeb pacjenta i pory roku.

Przeciwwskazania i działania niepożądane

Przeciwwskazania bezwzględne

Najważniejszym przeciwwskazaniem do stosowania inhibitorów PDE5 jest równoczesne stosowanie azotanów, takich jak nitrogliceryna, mononitrat izosorbidu, dinitrat izosorbidu czy molsidomina. Kombinacja ta może prowadzić do ciężkiej, zagrażającej życiu hipotensji. Inne bezwzględne przeciwwskazania obejmują ciężką niewydolność serca (klasa NYHA IV), niestabilną chorobę wieńcową, niedawny zawał serca (mniej niż 90 dni) oraz znaczące zaburzenia rytmu serca, szczególnie komorowe zaburzenia rytmu.

Ciężka hipotensja (ciśnienie skurczowe poniżej 90 mmHg) oraz ciężka niewydolność wątroby również stanowią przeciwwskazania do stosowania inhibitorów PDE5. Uczulenie na którykolwiek składnik preparatu jest oczywistym przeciwwskazaniem. U pacjentów z dziedziczną degeneracją siatkówki, taką jak zanikowe zapalenie siatkówki, inhibitory PDE5 powinny być stosowane z szczególną ostrożnością ze względu na teoretyczne ryzyko pogorszenia funkcji wzroku.

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane inhibitorów PDE5 są łagodne do umiarkowanych i ustępują samoistnie. Obejmują one bóle głowy występujące u 10-15% pacjentów, zaczerwienienie twarzy u 10-12% pacjentów, niestrawność u 5-10% pacjentów oraz przekrwienie błony śluzowej nosa u 4-9% pacjentów. Te działania niepożądane wynikają z rozszerzenia naczyń krwionośnych i zazwyczaj zmniejszają się wraz z kontynuowaniem terapii.

Rzadsze działania niepożądane obejmują zaburzenia widzenia, które mogą wystąpić u 2-3% pacjentów stosujących sildenafil. Objawiają się one trudnościami w rozróżnianiu kolorów, szczególnie niebieskiego i zielonego, oraz zwiększoną wrażliwością na światło. Bóle mięśni i pleców częściej występują przy stosowaniu tadalafliu i dotyczą około 6-7% pacjentów.

Poważne działania niepożądane

Priapizm, czyli bolesna erekcja trwająca ponad 4 godziny, to rzadkie, ale poważne działanie niepożądane występujące u mniej niż 1% pacjentów. Wymaga natychmiastowej interwencji medycznej ze względu na ryzyko trwałego uszkodzenia tkanek prącia. Nagła utrata słuchu lub wzroku to również rzadkie powikłania, które wymagają natychmiastowego przerwania leczenia i konsultacji medycznej.

Nagły spadek ciśnienia krwi może wystąpić szczególnie u pacjentów jednocześnie stosujących leki hipotensyjne lub z chorobami układu sercowo-naczyniowego. Zawał serca czy udar mózgu związane ze stosowaniem inhibitorów PDE5 są niezwykle rzadkie i zazwyczaj występują u pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.

Interakcje lekowe i środki ostrożności

Główne interakcje lekowe

Najważniejsze interakcje lekowe inhibitorów PDE5 dotyczą leków metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4. Silne inhibitory tego enzymu, takie jak ketokonazol, itrakonazol, ritonavir czy klarytromycyna, mogą znacząco zwiększać stężenia inhibitorów PDE5 we krwi, co wymaga redukcji dawki lub unikania kombinacji. Induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna czy karbamazepina, mogą zmniejszać skuteczność inhibitorów PDE5.

Antagoniści receptorów alfa-adrenergicznych używane w leczeniu przerostów prostaty, takie jak doksazosyna czy tamsulosyna, mogą nasilać hipotensyjne działanie inhibitorów PDE5. Kombinacja ta wymaga ostrożności i ewentualnego dostosowania dawek. Leki hipotensyjne, szczególnie diuretyki i inhibitory ACE, mogą również nasilać działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5.

Środki ostrożności w różnych grupach pacjentów

U pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi konieczna jest szczególna ostrożność przy stosowaniu inhibitorów PDE5. Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić ocenę ryzyka sercowo-naczyniowego i określić zdolność pacjenta do aktywności seksualnej. Pacjenci z niestabilną chorobą wieńcową, niedawnym zawałem serca czy udarem mózgu powinni unikać inhibitorów PDE5.

Pacjenci z anatomicznymi deformacjami prącia, takimi jak choroba Peyroniego, angulacja prącia czy włóknienie jamiste, mogą mieć zwiększone ryzyko priapizmu. Chorzy z predyspozycją do priapizmu, w tym z anemią sierpowatą, szpiczakiem mnożenia czy białaczką, również wymagają szczególnej ostrożności.

U pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi lub aktywnymi wrzodami żołądka inhibitory PDE5 powinny być stosowane ostrożnie ze względu na ryzyko krwawień, choć jest ono teoretyczne. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami wątroby lub nerek wymagają dostosowania dawkowania i częstego monitorowania.

Bibliografia

1. Dhaliwal A, Gupta M. PDE5 Inhibitors. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. 2023 Apr 10. PMID: 31751033
2. Andersson KE. PDE5 inhibitors – pharmacology and clinical applications 20 years after sildenafil discovery. Br J Pharmacol. 2018;175(13):2554-2565. DOI: 10.1111/bph.14205 PMID: 29667180
3. Huang SA, Lie JD. Phosphodiesterase-5 (PDE5) Inhibitors In the Management of Erectile Dysfunction. P T. 2013;38(7):407-19. PMID: 24049429
4. Yuan J, Zhang R, Yang Z, Lee SO, Han BH, Kim JH, Qin J, Park YC. Comparative effectiveness and safety of oral phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction: a systematic review and network meta-analysis. Eur Urol. 2013;63(5):902-12. DOI: 10.1016/j.eururo.2013.01.012 PMID: 23395275
5. Tzoumas N, Farrah TE, Dhaun N, Webb DJ. Established and emerging therapeutic uses of PDE type 5 inhibitors in cardiovascular disease. Br J Pharmacol. 2020;177(24):5467-5488. DOI: 10.1111/bph.14920 PMID: 31721165