Zydowudyna

Zydowudyna – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Zydowudyna – lek o działaniu przeciwwirusowym. Mechanizm działania zydowudyny polega na hamowaniu replikacji (powielania) retrowirusa. Lek wykazuje również słabe działanie przeciwbakteryjne oraz przeciwpierwotniakowe. Wskazaniem do stosowania zydowudyny jest leczenie zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności. Lek można stosować u kobiet ciężarnych i noworodków urodzonych przez kobiety zakażone wirusem. 

Zydowudyna dostępna jest w postaci kapsułek, roztworu doustnego oraz koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Dokładne dawkowanie i postać leku dobiera się indywidualnie w zależności od wieku i stanu pacjenta. Lek można stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi m.in. lamiwudyną i abakawirem. Zydowudyna nie powoduje wyleczenia z zakażeń wirusem HIV i AIDS.

Możliwe działania niepożądane (najczęstsze): niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, wysokie stężenie kwasu mlekowego, ból głowy, zawroty głowy, nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i bilirubiny we krwi, bóle mięśni, złe samopoczucie.

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Zydowudyna – kompleksowy przewodnik o pierwszym leku przeciwretrowirusowym

Zydowudyna, znana również jako azydotymidyna (AZT), stanowi historyczny przełom w medycynie i farmacji, będąc pierwszym skutecznym lekiem antyretrowirusowym wprowadzonym do terapii zakażenia wirusem HIV. Substancja ta została zatwierdzona przez amerykańską FDA w 1987 roku, otwierając nową erę w leczeniu AIDS i dając nadzieję milionom pacjentów na całym świecie. Jako nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, zydowudyna nie tylko zrewolucjonizowała podejście do leczenia HIV, ale także stała się fundamentem dla rozwoju nowoczesnych terapii antyretrowirusowych. Mimo że dzisiaj stosuje się ją głównie w kombinacji z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, jej znaczenie w historii medycyny pozostaje nieocenione, a zrozumienie mechanizmu jej działania jest kluczowe dla każdego pacjenta rozpoczynającego terapię HIV.

Historia i odkrycie zydowudyny

Zydowudyna ma fascynującą historię, która sięga lat 60. XX wieku, kiedy to została po raz pierwszy zsyntetyzowana w 1964 roku. Jednak jej przeciwwirusowe właściwości odkryto dopiero w połowie lat 80., w czasie gdy świat zmagał się z rosnącą epidemią AIDS. Przełomowe badania kliniczne rozpoczęły się 15 czerwca 1985 roku, gdy Burroughs Wellcome z NCI wypełniły aplikację o prowadzenie badań u ludzi, którą FDA zaakceptowała w rekordowym czasie siedmiu dni. Pierwszy pacjent otrzymał zydowudynę 3 lipca 1985 roku w Warren G. Magnuson Clinical Center.

Najbardziej dramatycznym momentem w historii tego leku były wieloośrodkowe badania kliniczne II fazy rozpoczęte 18 lutego 1986 roku. Badanie zostało przerwane przedwcześnie 19 września 1986 roku, gdy okazało się, że z grupy 145 chorych na AIDS otrzymujących zydowudynę zmarł tylko jeden pacjent, podczas gdy z grupy kontrolnej liczącej 137 osób zmarło 19 pacjentów. Uznano za nieetyczne kontynuowanie podawania placebo.

Zydowudyna została zatwierdzona do użytku w roku 1987 przez amerykańską FDA, należąc do grupy leków przeciwwirusowych silnie działających przeciwko retrowirusom. Cena rocznej kuracji wynosiła wówczas 10 tysięcy dolarów, czyniąc ją najdroższym lekiem w historii tamtych czasów.

Mechanizm działania

Zydowudyna jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NRTI), wykazującym aktywność przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności typu 1 (HIV-1). Jest prolekiem, który musi być fosforylowany do aktywnego metabolitu trifosforanu zydowudyny.

Mechanizm działania zydowudyny można podzielić na następujące etapy:

• Aktywacja wewnątrzkomórkowa: Po wniknięciu do komórki zydowudyna jest fosforylowana przez kinazę tymidynową do monofosforanu, następnie do difosforanu, a pod wpływem innych enzymów komórkowych przekształcana do aktywnej postaci trifosforanu.
• Hamowanie odwrotnej transkryptazy: Trifosforan zydowudyny hamuje odwrotną transkryptazę wirusa oraz po wbudowaniu do cząsteczki DNA wirusa zatrzymuje jej syntezę. Powinowactwo trifosforanu AZT do odwrotnej transkryptazy HIV jest około 100-krotnie większe niż do komórkowej α polimerazy DNA.
• Terminacja łańcucha DNA: Dochodzi do zahamowania konkurencyjnego enzymu odwrotnej transkryptazy HIV i terminacji replikacji łańcucha syntezy DNA po włączeniu analogu nukleotydu.

Skuteczność leku przejawia się zwiększeniem liczby limfocytów CD4, zmniejszeniem stężenia antygenu p24 HIV we krwi, redukcją częstości zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi oraz wydłużeniem czasu przeżycia.

Wskazania do stosowania

Zydowudyna stosowana jest w terapii skojarzonej do leczenia zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wskazana u dorosłych i dzieci. Leczenie zydowudyną powinno być prowadzone przez lekarzy specjalizujących się w leczeniu HIV.

Główne wskazania obejmują:

• Leczenie zakażenia HIV: Stosowana u chorych zakażonych HIV w monoterapii lub terapii skojarzonej.
• Profilaktyka perinatalnego przenoszenia: W celu zapobieżenia przeniesienia zakażenia z matki na płód stosuje się u ciężarnych z dodatnim wynikiem badania na obecność wirusa HIV po 14. tygodniu ciąży oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety.
• Terapia skojarzona: Obecnie najczęściej stosowane schematy leczenia opierają się na kombinacjach 2 nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy i jednego z nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy lub inhibitorów proteazy.

Dawkowanie i sposób podawania

Dorośli i młodzież

Dorośli i młodzież od 13. roku życia: początkowo 500-600 mg/dobę w 2-3 dawkach podzielonych w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Dla dorosłych i młodzieży o masie ciała ≥30 kg zaleca się 250 mg lub 300 mg doustnie dwa razy na dobę.

Dzieci

Dawkowanie u dzieci jest zróżnicowane w zależności od masy ciała:

Masa ciała dziecka	Dawkowanie
8-13 kg	200 mg na dobę (1 kapsułka 100 mg rano i wieczorem)
14-21 kg	300 mg na dobę (1 kapsułka 100 mg rano i 2 kapsułki wieczorem)
22-30 kg	400 mg na dobę (2 kapsułki 100 mg rano i wieczorem)

Dzieci 3. miesiąc życia – 12. rok życia: 360-480 mg/m² powierzchni ciała na dobę w 3-4 dawkach podzielonych w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Postacie farmaceutyczne

Zydowudyna może być podawana w różnych postaciach: kapsułki 100 mg (dla dzieci o masie ciała <30 kg), kapsułki 250 mg (dla dorosłych i młodzieży ≥30 kg), roztwór doustny 50 mg/5 ml (dla dzieci z trudnościami w połykaniu kapsułek) oraz roztwór dożylny (w warunkach szpitalnych).

Farmakokinetyka

Zydowudyna po podaniu doustnym jest szybko i prawie całkowicie wchłaniana z przewodu pokarmowego, jednak podlega metabolizmowi pierwszego przejścia, który zmniejsza biodostępność. Biodostępność zydowudyny wynosi 60-70% i jest najwyższa u noworodków do 14 dnia życia, następnie stopniowo się zmniejsza.

Kluczowe parametry farmakokinetyczne:

• Wchłanianie: Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,5-2 godzin po podaniu.
• Dystrybucja: Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu dożylnym wynosi 1,6 l/kg. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 34-38%.
• Penetracja: Zydowudyna przenika do ośrodkowego układu nerwowego, płynu mózgowo-rdzeniowego oraz przez barierę krew-mózg i łożysko.
• Metabolizm: Lek jest metabolizowany głównie do 5′-glukuronidu, który jest wydalany przez nerki.
• Eliminacja: Średni okres półtrwania w osoczu po podaniu dożylnym wynosi 1,1 godziny.

Działania niepożądane

Profil działań niepożądanych po podaniu zydowudyny obejmuje głównie wystąpienie leukopenii, neutropenii oraz niedokrwistości, która w ciężkich przypadkach może wymagać przetoczenia krwi pacjentowi.

Najczęstsze działania niepożądane

• Zaburzenia hematologiczne: Niedokrwistość (często wymaga przetoczenia krwi), neutropenia i leukopenia (występują szczególnie u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV).
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Nudności, wymioty, biegunka.
• Zaburzenia neurologiczne: Bóle głowy i zawroty głowy.
• Zaburzenia metaboliczne: Kwasica mleczanowa, która może być związana z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby.

Poważne działania niepożądane

W przypadku stwierdzenia objawowego zwiększenia stężenia kwasu mlekowego i kwasicy metabolicznej lub mleczanowej, postępującej hepatomegalii lub szybkiego narastania aktywności aminotransferaz leczenie należy przerwać.

Podczas leczenia skojarzonego przeciwretrowirusowego odnotowano przypadki lipodystrofii, zaburzeń metabolicznych (hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, insulinooporność, hiperglikemia, nadmiar mleczanów).

Przeciwwskazania i ostrzeżenia

Bezwzględne przeciwwskazania

Nadwrażliwość na zydowudynę lub którykolwiek składnik preparatu, stężenie hemoglobiny <7,5 g/dl lub liczba granulocytów obojętnochłonnych <750/μl.

Nie stosować u noworodków z hiperbilirubinemią wymagającą innego leczenia niż fototerapia lub ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz, przekraczającą 5-krotnie górną granicę normy.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia hematologiczne: Bardzo ostrożnie stosować u osób ze stężeniem hemoglobiny <9,5 g/dl i liczbą granulocytów obojętnochłonnych <1000/μl; u chorych tych należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie leku na 2-4 tygodnie.
• Zaburzenia czynności wątroby: Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u chorych z występującymi wcześniej istotnymi zaburzeniami czynności wątroby.

Interakcje z innymi lekami

Nie należy łączyć podawania zydowudyny z ryfampicyną ze względu na zmniejszenie pola AUC pod krzywą i obniżenie działania zydowudyny. Zydowudyna i stawudyna nie powinny być jednocześnie podawane, gdyż są antagonistami w działaniu.

Główne interakcje lekowe:

• Rybawiryna: Osłabia działanie zydowudyny hamując jej fosforylację, zwiększa ryzyko neutropenii.
• Probenecyd: Zwiększa stężenie zydowudyny, co może prowadzić do działań niepożądanych.
• Atowakwon: Może zmniejszać metabolizm zydowudyny.
• Leki mielotoksyczne: Stosowanie łączne z lekami mielo- i nefrotoksycznymi może nasilać działanie niepożądane zydowudyny.

Monitoring terapii

Podczas leczenia należy regularnie monitorować parametry hematologiczne – u chorych w zaawansowanym stadium zakażenia co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie co najmniej raz w miesiącu; u chorych we wczesnym stadium zakażenia – co 1-3 miesiące.

Zalecane badania kontrolne:

• Morfologia krwi z rozmazem
• Stężenie hemoglobiny
• Liczba granulocytów obojętnochłonnych
• Testy czynności wątroby
• Stężenie kwasu mlekowego

Zydowudyna w ciąży i laktacji

Stosowanie zydowudyny u ciężarnych po 14. tygodniu ciąży oraz u noworodków tych kobiet istotnie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na płód. Przed 14. tygodniem ciąży stosowanie należy ograniczyć do przypadków, w których oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Naukowcy dowiedli, że terapia zydowudyną zmniejsza częstość przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód o około 70%. Jednak AZT w okresie ciąży posiada kategorię C i może stwarzać realne zagrożenie rozwoju wad wrodzonych.

Karmienie piersią przez kobiety zakażone wirusem HIV nie jest zalecane, aby uniknąć przeniesienia wirusa. Zydowudyna przenika do mleka matki, co może stwarzać ryzyko dla niemowlęcia.

Współczesne miejsce zydowudyny w terapii HIV

W przypadku pierwszego skutecznego leku, zydowudyny, po około roku stosowania obserwowano pojawienie się populacji wirusa HIV opornego na ten lek i utratę skuteczności terapeutycznej tego preparatu. Zmniejszona wrażliwość na zydowudynę i pojawianie się szczepów opornych ogranicza kliniczną przydatność zydowudyny w monoterapii.

W 1996 roku pojawił się przełom w terapii HIV dzięki zastosowaniu złożonej terapii antyretrowirusowej, znanej jako HAART (highly active antiretroviral therapy). Metoda ta polega na jednoczesnym podawaniu kilku preparatów, co znacznie zwiększa skuteczność leczenia oraz minimalizuje ryzyko rozwinięcia się oporności wirusa.

Równoległe stosowanie zydowudyny z lamiwudyną opóźnia powstanie szczepów opornych na zydowudynę u osób dotychczas nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. Zydowudyna działa synergistycznie z interferonem α, lamiwudyną i didanozyną.

Leczenie farmakologiczne zakażenia HIV

W leczeniu farmakologicznym zakażenia wirusem HIV stosuje się obecnie kompleksowe podejście oparte na terapii antyretrowirusowej (ARV). Obecnie dostępnych jest prawie 30 leków antyretrowirusowych z sześciu głównych grup farmakologicznych.

Podstawowe grupy leków antyretrowirusowych używanych w Polsce:

• Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI): zydowudyna, lamiwudyna, emtrycytabina, tenofowir
• Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI): efavirenz, rilpiwiryna
• Inhibitory proteazy: darunawir, atazanawir (wzmacniane ritonawirem lub kobicistatem)
• Inhibitory integrazy: dolutegrawir, bictegrawir, raltegrawir
• Inhibitory wejścia: enfuwirtyd, marawirok

W Polsce leczenie antyretrowirusowe osób zakażonych HIV i chorych na AIDS prowadzone jest od 2001 roku w ramach programu polityki zdrowotnej Ministra Zdrowia. Głównym celem programu jest zmniejszenie śmiertelności z powodu AIDS wśród osób zakażonych HIV.

Współczesne schematy terapeutyczne zazwyczaj obejmują kombinację trzech leków z różnych grup, przy czym zydowudyna najczęściej stosowana jest w połączeniu z lamiwudyną i trzecim lekiem z innej grupy farmakologicznej.

Przedawkowanie i postępowanie

Przedawkowanie zydowudyny może prowadzić do nasilonych działań niepożądanych, szczególnie hematologicznych. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy obserwować pacjenta i wdrożyć leczenie podtrzymujące.

Hemodializa i dializa otrzewnowa mają niewielki wpływ na eliminację zydowudyny, natomiast zwiększają wydalanie metabolitu glukuronidowego zydowudyny.

U pacjentów, którzy przedawkowali zydowudynę, zaobserwowano zmęczenie, bóle głowy, wymioty, a w niektórych przypadkach nawet zaburzenia hematologiczne.

Znaczenie historyczne i przyszłość

AZT – pierwszy skuteczny lek przeciw AIDS – nie powoduje wyleczenia choroby, a jedynie przedłuża przeżycie. Sukces terapeutyczny można uznać za jeden z największych w leczeniu pojedynczej choroby. Sukces wysoce aktywnej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (HAART) wytycza kierunek w leczeniu innych chorób wirusowych.

Zydowudyna to dziś lek archaiczny w terapii zakażenia wirusem HIV. Nawet najwyższe jej dawki nie są w stanie zwalczyć wirusa i wyeliminować go z krwiobiegu. Jednak jej historyczne znaczenie pozostaje nieocenione – była pierwszym lekiem, który dał nadzieję pacjentom z AIDS i położył fundament pod rozwój nowoczesnych terapii antyretrowirusowych.

---

Bibliografia

1. Fischl MA, Richman DD, Grieco MH, Gottlieb MS, Volberding PA, Laskin OL, Leedom JM, Groopman JE, Mildvan D, Schooley RT, et al. The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med. 1987;317(4):185-191. DOI: 10.1056/NEJM198707233170401 PMID: 3299089
2. Volberding PA, Lagakos SW, Koch MA, Pettinelli C, Myers MW, Booth DK, Balfour HH Jr, Reichman RC, Bartlett JA, Hirsch MS, et al. Zidovudine in asymptomatic human immunodeficiency virus infection. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter. The AIDS Clinical Trials Group of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases. N Engl J Med. 1990;322(14):941-949. DOI: 10.1056/NEJM199004053221401 PMID: 1969115