Leki zawierające wankomycynę

Wankomycyna – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Wankomycyna – lek o działaniu przeciwbakteryjnym. Mechanizm działania wankomycyny polega na hamowaniu syntezy ściany komórkowej, co zaburza przepuszczalność błony komórkowej i prowadzi do powolnej śmierci. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie ciężkich, zagrażających życiu zakażeń, takich jak: zakażenie kości i stawów, powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich, pozaszpitalne i szpitalne zapalenie płuc oraz zakaźne zapalenie wsierdzia.

Wankomycyna jest dostępna w postaci proszku do sporządzania roztworu/koncentratu do infuzji oraz roztworu doustnego. Stosowanie leku należy ograniczyć do podanych wskazań, aby uniknąć wytworzenia lekooporności. Wankomycynę można stosować z innymi lekami przeciwbakteryjnymi.

Możliwe działania niepożądane (najczęstsze): zapalenie żyły, zaczerwienienie górnej części ciała i twarzy, niewydolność nerek, przekrwienie górnej części ciała, duszność, świst krtaniowy, zmniejszone ciśnienie tętnicze, wysypka i zapalenie błon śluzowych, pokrzywka, świąd, reakcje nadwrażliwości.

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Wankomycyna – glikopeptydowy antybiotyk ostatniej szansy w walce z zakażeniami gronkowcowymi

Wankomycyna to silny antybiotyk glikopeptydowy, który od dziesięcioleci stanowi podstawę leczenia ciężkich zakażeń wywołanych przez bakterie Gram-dodatnie, szczególnie metycylinoopornego złocistego gronkowca (MRSA). Ten wyjątkowy lek, wprowadzony do terapii w latach 50. XX wieku, zyskał miano „antybiotyku ostatniej szansy” ze względu na swoją skuteczność przeciwko drobnoustrojom opornym na inne antybiotyki. Wankomycyna działa poprzez hamowanie biosyntezy ściany komórkowej bakterii, wiążąc się z końcowymi resztami D-alanyl-D-alanina prekursorów peptydoglikanu. Mimo swojej wysokiej skuteczności terapeutycznej, wankomycyna charakteryzuje się wąskim oknem terapeutycznym i wymaga starannego monitorowania stężeń w surowicy ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie nefrotoksyczności i ototoksyczności. W ostatnich latach pojawiły się nowe wytyczne dotyczące monitorowania terapeutycznego tego leku, które kładą nacisk na monitorowanie pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) zamiast tradycyjnego monitorowania stężeń doliny. Ten antybiotyk pozostaje kluczowym narzędziem w arsenale współczesnej medycyny, szczególnie w erze narastającej oporności bakteryjnej.

Charakterystyka farmakologiczna wankomycyny

Wankomycyna to tricykliczny antybiotyk glikopeptydowy pochodzący z organizmu Streptococcus orientalis (obecnie Amycolatopsis orientalis), który został po raz pierwszy wyizolowany z próbki gleby w 1953 roku. Nazwa „wankomycyna” pochodzi od słowa „vanquish” (pokonać) ze względu na jego zdolność do zwalczania opornych szczepów Staphylococcus.

Substancja czynna charakteryzuje się złożoną strukturą chemiczną składającą się z heptapeptydu połączonego wiązaniami krzyżowymi i zmodyfikowanego przez różne grupy funkcyjne. Wankomycyna jest glikopeptydem o masie cząsteczkowej około 1449 Da, co czyni ją stosunkowo dużą cząsteczką w porównaniu z innymi antybiotykami.

Mechanizm działania

Wankomycyna działa jako inhibitor biosyntezy ściany komórkowej bakterii poprzez wiązanie się z końcowymi resztami D-alanyl-D-alanina prekursorów peptydoglikanu. Antybiotyk wykorzystuje swoją dużą wielkość do blokowania poprzecznego łączenia ściany peptydoglikanu, co uniemożliwia prawidłowe formowanie się struktury ściany komórkowej.

Mechanizm działania wankomycyny polega na hamowaniu drugiego etapu syntezy ściany komórkowej podatnych bakterii. Istnieją również dowody na to, że wankomycyna zmienia przepuszczalność błony komórkowej i selektywnie hamuje syntezę kwasu rybonukleinowego.

Kluczowe aspekty mechanizmu działania:

• Wiązanie z prekursorami peptydoglikanu – wankomycyna tworzy kompleks z końcowymi resztami D-Ala-D-Ala
• Blokowanie transpeptydazy – uniemożliwia poprzeczne łączenie łańcuchów peptydoglikanu
• Hamowanie transglykozylazy – drugi enzym odpowiedzialny za poprzeczne łączenie reszt cukrowych
• Zakłócanie integralności błony komórkowej – wpływa na przepuszczalność błony bakteryjnej

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Zakres aktywności przeciwbakteryjnej wankomycyny jest ograniczony do drobnoustrojów Gram-dodatnich. Wankomycyna jest szczególnie skuteczna przeciwko paciorkowcom, enterokokom i gronkowcom.

Podstawowe wskazania do stosowania

Wankomycyna wykazuje aktywność przeciwko:

• Staphylococcus aureus (w tym szczepy MRSA i MSSA)
• Staphylococcus epidermidis (w tym szczepy wielooporne)
• Streptococcus pneumoniae (w tym szczepy wielooporne)
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Enterococcus species
• Clostridium difficile
• Listeria monocytogenes

Ze względu na mechanizm działania wankomycyna jest nieskuteczna przeciwko bakteriom Gram-ujemnym, ponieważ duże cząsteczki glikopeptydu nie mogą przeniknąć przez zewnętrzną błonę tych bakterii.

Wskazania kliniczne

Zakażenia dożylnie leczone

Roztwór wankomycyny podawany dożylnie stosowany jest w zakażeniach skóry i tkanki podskórnej, zakażeniach kości i stawów, szpitalnym i pozaszpitalnym zapaleniu płuc (w tym respiratorowe zapalenie płuc) oraz w zakażeniach krwi związanych z wymienionymi zakażeniami.

Wankomycyna w skojarzeniu z antybiotykiem aminoglikozydowym stosowana jest w leczeniu zapalenia wsierdzia wywołanego przez paciorkowce Streptococcus viridans lub Streptococcus bovis.

Profilaktyka okołooperacyjna

Wskazane jest również stosowanie wankomycyny w okołooperacyjnej profilaktyce przeciwbakteryjnej u pacjentów, u których istnieje ryzyko zapalenia wsierdzia w trakcie zabiegu chirurgicznego.

Terapia doustna

Wankomycyna może być podawana doustnie u dorosłych i dzieci w leczeniu zakażenia błony śluzowej jelita cienkiego i grubego związanego z uszkodzeniem błony śluzowej (rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego), spowodowanego przez bakterie Clostridium difficile.

Leczenie farmakologiczne zakażeń wymagających wankomycyny

W przypadku ciężkich zakażeń gronkowcowych, szczególnie spowodowanych przez MRSA, wankomycyna stanowi lek pierwszego wyboru. Znajduje zastosowanie przy leczeniu zakażeń wywołanych bakterią Clostridium difficile. Lek podawany jest też profilaktycznie pacjentom operowanym z ryzykiem zachorowania na bakteryjne zapalenie wsierdzia.

Substancje czynne stosowane w kombinacji

Wankomycyna z antybiotykami aminoglikozydowymi wykazuje działanie synergistyczne wobec wielu szczepów S. aureus, S. bovis, enterokoków i paciorkowców z grupy viridans. Najczęściej stosowane kombinacje to:

• Wankomycyna + gentamycyna – w ciężkich zakażeniach gronkowcowych
• Wankomycyna + amikacyna – w zakażeniach o wysokim ryzyku oporności
• Wankomycyna + rifampicyna – w zakażeniach implantów i materiałów obcych

Alternatywne antybiotyki

W przypadku niepowodzenia terapii wankomycyną lub wystąpienia oporności, dostępne są alternatywne substancje czynne:

• Linezolid – oksazolidinon skuteczny przeciwko MRSA
• Daptomycyna – lipopeptyd cykliczny o bakteriobójczym działaniu
• Teikoplanina – antybiotyk glikopeptydowy o podobnym mechanizmie działania
• Tigecyklina – antybiotyk z grupy glicylcyklin

Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie dożylne u dorosłych

Zwykle dorosłym podaje się 2 g na dobę w dwóch lub czterech dawkach z szybkością nieprzekraczającą 10 mg na kg masy ciała na godzinę. Lekarz może w niektórych sytuacjach podjąć decyzję o zastosowaniu wyższej dawki początkowej – 30 mg na każdy kilogram masy ciała. Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 2 g wankomycyny.

Dawkowanie u dzieci

Dzieci w wieku od pierwszego miesiąca życia i dzieci w wieku poniżej 12 lat otrzymują dawkę zazwyczaj 10 do 15 mg na każdy kilogram masy ciała podawana co 6 godzin.

Szczegółowe dawkowanie u dzieci:

• Noworodki do 7. dnia życia: dawka początkowa 15 mg/kg mc., następnie 20 mg/kg mc./d w 2 dawkach
• Noworodki do 1 miesiąca życia: dawka początkowa 15 mg/kg mc., następnie 30 mg/kg mc./d w 3 dawkach
• Dzieci powyżej 1 miesiąca życia: 40 mg/kg mc./d w 2 lub 4 dawkach

Dawkowanie doustne

Dorośli i dzieci w wieku ≥12 lat otrzymują 125 mg co 6 h przez 10 dni; w przypadku ciężkiego lub powikłanego zakażenia 500 mg co 6 h przez 10 dni. Dawka maksymalna wynosi 2 g/d.

Dobowa dawka wankomycyny podawanej doustnie (stosowanej w leczeniu zakażenia spowodowanego przez Clostridium difficile), także nie powinna przekraczać 2 gramów u osób dorosłych.

Grupa wiekowa	Dawka dożylna	Dawka doustna	Częstotliwość
Dorośli	15-20 mg/kg	125-500 mg	Co 6-12h
Dzieci >1 miesiąca	10-15 mg/kg	10 mg/kg	Co 6h
Noworodki	15 mg/kg początkowa	–	Co 8-12h

Monitorowanie terapeutyczne leku (TDM)

Wankomycyna jest lekiem pierwszego wyboru w terapii methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) i jest zalecana do monitorowania terapeutycznego w celu minimalizacji ryzyka nefrotoksyczności i zapewnienia pomyślnych wyników terapeutycznych.

Nowe wytyczne monitorowania

Aktualne wytyczne zalecają monitorowanie pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) zamiast tradycyjnego monitorowania stężeń doliny. Docelowy stosunek AUC/MIC powinien wynosić 400-600 μg·h/mL.

Praktyczne aspekty TDM

Chociaż preferowane jest uzyskanie dwóch próbek PK w celu dokładnego oszacowania AUC przy użyciu podejścia bayesowskiego, samo stężenie doliny może być wystarczające do oszacowania AUC u niektórych pacjentów.

Gdy dawkowanie jest dostosowywane po początkowym TDM, zaleca się powtarzanie TDM wankomycyny po 4-5 dawkach.

Główne zasady TDM:

• Stężenie doliny: 15-20 mg/L w ciężkich zakażeniach MRSA
• AUC24/MIC: 400-600 jako optymalny cel terapeutyczny
• Częstotliwość: co najmniej tygodniowo u pacjentów wysokiego ryzyka
• Próbkowanie: 30 minut przed kolejną dawką (stężenie doliny)

Działania niepożądane

Nefrotoksyczność

Terapia wankomycyną może również powodować uszkodzenie nerek (nefrotoksyczność) jeśli nie jest starannie monitorowana, a mechanizmy działania tego efektu ubocznego nie są dobrze poznane. Ze względu na działanie oto- i nefrotoksyczne, wankomycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i słuchu.

„Zespół czerwonego człowieka”

Dożylne podawanie wankomycyny w stosunkowo szybkim tempie (np. podawanie dawki terapeutycznej 500 mg w czasie krótszym niż jedna godzina) jest znane z wywoływania charakterystycznej „reakcji pseudoalergicznej” składającej się z zaczerwienienia skóry, rumienia, pokrzywki, świądu oraz reakcji rzekomoanafilaktycznej.

Inne działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane obejmują:

• Ototoksyczność – uszkodzenie słuchu i równowagi
• Flebitis – zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia
• Leukopenia – zmniejszenie liczby krwinek białych
• Trombocytopenia – zmniejszenie liczby płytek krwi
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe przy podawaniu doustnym

Oporność na wankomycynę

Mechanizmy oporności

Oporność na wankomycynę u S. aureus jest conferowana przez klaster genów vanA, który jest przenoszony z opornych na wankomycynę enterokoków. Od czasu pierwszego izolatu VRSA odzyskanego z Michigan, USA w 2002 roku, 52 szczepy VRSA zostały wyizolowane na całym świecie.

Szczepy S. aureus o zmniejszonej wrażliwości na wankomycynę klasyfikuje się na trzy grupy: VSSA (wrażliwe na wankomycynę S. aureus) z MIC ≤ 2 μg/ml, VISA (pośrednio oporne na wankomycynę S. aureus) z MIC 4-8 μg/ml, oraz VRSA z MIC ≥ 16 μg/ml.

Czynniki ryzyka rozwoju oporności

• Długotrwała terapia wankomycyną
• Nieodpowiednie dawkowanie (subdoze terapeutyczne)
• Współinfekcja z VRE (opornym na wankomycynę enterokokiem)
• Obecność ran cukrzycowych
• Hospitalizacja w jednostkach wysokiego ryzyka

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Przeciwwskazania bezwzględne

• Nadwrażliwość na wankomycynę lub inne składniki preparatu
• Ciężka niewydolność nerek bez możliwości dializ
• Ciężkie uszkodzenie słuchu w wywiadzie

Środki ostrożności

Regularne kontrolowanie stężenia wankomycyny we krwi jest wskazane w razie leczenia długotrwałego i dużymi dawkami, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub zaburzeniami dotyczącymi narządu słuchu.

W pacjentów ze zmniejszoną wydolnością nerek (u wcześniaków, niemowląt, małych dzieci i pacjentów powyżej 60 roku życia) należy zmniejszyć dawkę wankomycyny lub wydłużyć odstępy pomiędzy dawkami.

Interakcje lekowe

Leki zwiększające ryzyko nefrotoksyczności

Szczególna ostrożność konieczna jest podczas stosowania aminoglikozydów jednocześnie z wankomycyną lub bezpośrednio po niej. Do leków zwiększających ryzyko uszkodzenia nerek należą:

• Aminoglikozydy (gentamycyna, amikacyna, tobramycyna)
• Inhibitory ACE i ARB
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
• Środki kontrastowe
• Pętlowe leki moczopędne

Inne istotne interakcje

Jednoczesne podanie wankomycyny i środków znieczulających może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego, zaczerwienienia skóry, rumienia, pokrzywki, świądu oraz reakcji rzekomoanafilaktycznej.

Szczególne populacje pacjentów

Ciąża i laktacja

Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania wankomycyny u kobiet w ciąży. Wankomycyna przenika przez łożysko i nie można wykluczyć ryzyka ototoksycznego i nefrotoksycznego działania na płód i noworodka.

Lekarz zdecyduje, czy pacjentka musi przyjmować lek Vancomycin podczas ciąży. Wankomycyna przenika do mleka ludzkiego, dlatego lekarz zdecyduje, czy wankomycyna jest naprawdę konieczna lub czy pacjentka musi przestać karmić piersią.

Pacjenci w podeszłym wieku

Starsi pacjenci, nawet z prawidłowymi stężeniami kreatyniny, mogą wykazywać wydłużony okres półtrwania i wymagać bardziej zindywidualizowanej korekty dawki.

Pacjenci dializowani

Wankomycyna jest w małym odsetku usuwana z krwi podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej. Hemoperfuzja i hemofiltracja z zastosowaniem żywicy polisulfonowej zwiększa klirens wankomycyny.

Bibliografia

1. Rybak MJ, Le J, Lodise TP, Levine DP, Bradley JS, Liu C, Mueller BA, Pai MP, Wong-Beringer A, Rotschafer JC, Rodvold KA, Maples HD, Lomaestro BM. Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: A revised consensus guideline and review by the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health Syst Pharm. 2020;77(11):835-864. DOI: 10.1093/ajhp/zxaa036 PMID: 32191793
2. Tantranont N, Luque Y, Hsiao M, Haute C, Gaber L, Barrios R, Adrogue HE, Niasse A, Truong LD. Vancomycin nephrotoxicity: A comprehensive clinico-pathological study. PLoS One. 2024;19(3):e0295136. DOI: 10.1371/journal.pone.0295136 PMID: 38452051