Arsenic trioxide Accord jest lekiem stosowanym w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej (APL), szczególnie u pacjentów, którzy nie zareagowali na inne terapie. Arsenic trioxide Accord jest dostępny wyłącznie na receptę i jego stosowanie powinno być nadzorowane przez lekarza.
Arsenic trioxide medac jest lekiem stosowanym w leczeniu niektórych rodzajów białaczki, takich jak ostra białaczka promielocytowa. Ten lek jest dostępny wyłącznie na receptę i jego stosowanie powinno być nadzorowane przez lekarza.
Arsenic trioxide Mylan stosuje się w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką promielocytową (APL) o niskim lub pośrednim ryzyku oraz u tych, którzy nie odpowiedzieli na inne terapie. APL to wyjątkowy rodzaj białaczki szpikowej, charakteryzujący się nieprawidłowymi białymi krwinkami oraz problemami z krwawieniem i siniakami.
Arsenic trioxide Sandoz to lek dostępny na receptę, który jest stosowany u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką promielocytową (APL). APL to unikalny typ białaczki szpikowej, który charakteryzuje się występowaniem nieprawidłowych białych krwinek oraz nieprawidłowym krwawieniem i pojawianiem się siniaków. Lek ten jest zalecany dla pacjentów z niskim lub pośrednim ryzykiem oraz dla tych, którzy nie reagują na inne terapie. Dzięki zastosowaniu Arsenic trioxide Sandoz możliwe jest skuteczne leczenie APL, co przyczynia się do poprawy jakości życia pacjentów.
Trisenox to lek przeciwnowotworowy, który zawiera substancję czynną – tritlenek arsenu. Jest on stosowany w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej (APL) u dorosłych pacjentów, zarówno z nowo rozpoznaną chorobą, jak i u tych, u których choroba nawraca lub jest oporna na leczenie. Lek jest dostępny na receptę.
Trójtlenek arsenu to substancja, która przez wieki kojarzona była przede wszystkim z trucizną – bezbarwną, bezwonną i praktycznie niewykrywalną dla ludzkich zmysłów. Arszenik, bo tak potocznie nazywany jest ten związek chemiczny, przez stulecia wykorzystywany był jako środek do popełniania przestępstw, znikając z kart historii jako jeden z najbardziej skutecznych i niemal niewykrywalnych środków morderczych. Jednak współczesna medycyna w zaskakujący sposób odkryła drugą twarz tego pierwiastka – trójtlenek arsenu stał się przełomowym lekiem przeciwnowotworowym, ratującym życie pacjentom z ostrą białaczką promielocytową. Ta paradoksalna przemiana z trucizny w lekarstwo stanowi fascynujący przykład tego, jak nauka medyczna potrafi wykorzystać nawet najbardziej niebezpieczne substancje dla dobra chorych. Dzisiaj trójtlenek arsenu, dostępny pod nazwą handlową Trisenox, jest uznawany za jeden z najskuteczniejszych preparatów w leczeniu tego rzadkiego, ale niezwykle agresywnego typu białaczki.
Wykorzystanie arsenu w celach leczniczych sięga znacznie dalej w przeszłość niż mogłoby się wydawać. Już w osiemnastym wieku William Withering odkrył, że trójtlenek arsenu stosowany w odpowiednio małych dawkach może wykazywać działanie lecznicze. W tym samym okresie Thomas Fowler stworzył słynny roztwór zawierający jednoprocentową zawartość arszeniku i węglanu potasu, który przez ponad sto lat stosowany był w terapii chorób skórnych, szczególnie łuszczycy.
W osiemnastym wieku powstał również lek na bazie arsenu o nazwie salwarsan, zsyntetyzowany przez Paula Ehrlicha i stosowany w leczeniu kiły, który jednak z czasem został wyparty przez penicylinę. Związki arsenu były powszechnie wykorzystywane w praktyce medycznej dziewiętnastego i początku dwudziestego wieku, stosowane między innymi w leczeniu cukrzycy, owrzodzeń skóry i chorób stawów.
Pierwsze doniesienia o przeciwnowotworowym działaniu trójtlenku arsenu pochodzą z 1878 roku, kiedy to w raporcie Boston City Hospital opisano jego zdolność do obniżania poziomu leukocytów we krwi. Przez kolejne dekady arsen stosowano w leczeniu różnych typów białaczki, jednak w pierwszej połowie dwudziestego wieku został niemal całkowicie wyparty przez radioterapię i chemioterapię.
Prawdziwy przełom nastąpił pod koniec lat sześćdziesiątych dwudziestego wieku w Chinach. Lekarzy z Akademii Medycznej w Harbin wysłano do ośrodka tradycyjnej medycyny chińskiej, gdzie stosowano maść na czerniaka zawierającą arszenik jako główny składnik. Przez wiele lat podawano tlenek arsenu pacjentom z różnymi nowotworami, osiągając najlepsze rezultaty właśnie w przypadku ostrej białaczki promielocytowej. Co niezwykle ważne, więcej niż połowa pacjentów z pierwszej serii badań w Harbin przeżyła pięć lat.
Początkowe próby doustnego podawania trójtlenku arsenu zakończyły się niepowodzeniem ze względu na zbyt wysoką toksyczność. Przełomem okazało się dożylne podawanie preparatu, które znacząco zmniejszyło działania niepożądane przy zachowaniu skuteczności terapeutycznej. Wyniki badań klinicznych prowadzonych następnie w ośrodkach w Stanach Zjednoczonych, w tym w prestiżowym Sloan-Kettering Memorial Institute w Nowym Jorku, były na tyle obiecujące, że w dwutysięcznym roku lek otrzymał oficjalną aprobatę amerykańskiej Agencji Żywności i Leków.
Trójtlenek arsenu, chemicznie określany jako tlenek arsenu na trzecim stopniu utlenienia, to nieorganiczny związek chemiczny o wzorze sumarycznym As₂O₃. W temperaturze pokojowej występuje jako biała, drobnokrystaliczna substancja, pozbawiona charakterystycznego zapachu i smaku. Ta właściwość sprawiała, że przez wieki był idealną trucizną – ofiary nie podejrzewały, że ich pokarm lub napój został zanieczyszczony.
Z punktu widzenia farmakologii kluczowe znaczenie ma fakt, że w kontakcie z wodą trójtlenek arsenu hydrolizuje do kwasu arsenawego, który jest prawdopodobnie właściwą substancją aktywną biologicznie. To właśnie kwas arsenawy na trzecim stopniu utlenienia odpowiada za działanie farmakologiczne preparatu w organizmie człowieka.
Po podaniu dożylnym trójtlenek arsenu charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji, przekraczającą czterysta litrów, co świadczy o znacznym rozprzestrzenianiu się substancji do tkanek organizmu. Arsen magazynowany jest głównie w wątrobie, nerkach, sercu i płucach, a także w mniejszym stopniu we włosach i paznokciach. Wiązanie z białkami osocza jest nieistotne, co ma znaczenie dla farmakokinetyki leku.
Metabolizm trójtlenku arsenu jest procesem dwuetapowym. Po pierwsze, kwas arsenawy ulega utlenieniu do kwasu arsenowego. Po drugie, zachodzi proces metylacji w wątrobie, prowadzący do powstania kwasu monometyloarsenowego i kwasu dimetyloarsenowego. Związki te, szczególnie ich zmetylowane metabolity, wydalane są głównie z moczem – około sześćdziesiąt procent podanej dawki jest eliminowane tą drogą. Okres półtrwania substancji wynosi dziewięćdziesiąt dwie godziny, co należy uwzględniać przy planowaniu schematu dawkowania.
Istotną informacją dla lekarzy jest fakt, że badania in vitro wykazały, iż trójtlenek arsenu nie działa hamująco na substraty głównych enzymów cytochromu P450, co znacząco zmniejsza ryzyko interakcji lekowych z innymi preparatami metabolizowanymi przez te enzymy.
Mechanizm działania trójtlenku arsenu jest niezwykle złożony i mimo intensywnych badań nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Ogólnie rzecz ujmując, lek hamuje proliferację komórek nowotworowych oraz doprowadza do ich różnicowania lub apoptozy, która może przebiegać na różne sposoby w zależności od zaangażowanych organelli komórkowych i procesów biochemicznych.
Trójtlenek arsenu wywołuje apoptozę komórek nowotworowych poprzez dwie główne ścieżki – zewnętrzną i wewnętrzną.
Ścieżka zewnętrzna polega na oddziaływaniu z receptorami znajdującymi się na powierzchni błony komórkowej. Gdy trójtlenek arsenu łączy się z tymi receptorami, uruchamia kaskadę białek charakterystycznych dla procesu apoptozy. W badaniach z dwutysięcznego trzeciego roku naukowcy japońscy odkryli, że trójtlenek arsenu indukuje apoptozę nie tylko poprzez receptor TNF-alfa, ale również przez receptor CD95, który wpływa na aktywację kaspaz ósmej i trzeciej. Kaspazy to kluczowe enzymy odpowiedzialne za przeprowadzenie komórki przez proces programowanej śmierci.
Ścieżka wewnętrzna wiąże się z oddziaływaniem na mitochondria – elektrownie komórkowe. Jedną z pierwszych zmian w strukturze mitochondriów wywołaną działaniem leku jest otwarcie megakanałów i wypływ specyficznych czynników proapoptotycznych. Proces ten prowadzi do destabilizacji mitochondriów i uruchomienia wewnętrznej drogi apoptozy.
Niezwykle istotnym elementem działania trójtlenku arsenu jest jego zdolność do degradacji aberrantnego białka fuzyjnego. Przyczyną ostrej białaczki promielocytowej jest translokacja genu kodującego receptor kwasu retinowego z chromosomu siedemnastego w pobliże genu PML znajdującego się na chromosomie piętnastym, co prowadzi do powstania produktu fuzyjnego PML-RAR-alfa. To nieprawidłowe białko hamuje różnicowanie oraz śmierć komórek, w których się znajduje.
Trójtlenek arsenu, nawet w niewielkich stężeniach, powoduje rozpad tego białka fuzyjnego, przywracając w ten sposób prawidłowe różnicowanie zmienionych nowotworowo promielocytów. To właśnie ta zdolność czyni go tak skutecznym w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej.
Trójtlenek arsenu wpływa również na czynnik transkrypcyjny NF-kappa-B, który występuje w cytoplazmie w stanie nieaktywnym w kompleksie ze specyficznym inhibitorem. W normalnych warunkach uwolniony NF-kappa-B wędruje do jądra komórkowego i aktywuje geny odpowiedzialne za produkcję białek chroniących komórkę przed apoptozą. Trójtlenek arsenu łączy się z określonym miejscem tego inhibitora, uniemożliwiając uwolnienie NF-kappa-B i tym samym umożliwiając indukcję apoptozy.
Drugim mechanizmem zwiększającym efekt proapoptotyczny jest obniżenie transkrypcji genu bcl-2, co również zostało udokumentowane w badaniach na ludzkich liniach komórkowych białaczek.
Aby w pełni zrozumieć znaczenie trójtlenku arsenu w medycynie, należy przyjrzeć się chorobie, w której znajduje on główne zastosowanie – ostrej białaczce promielocytowej.
Ostra białaczka promielocytowa to rzadki, ale agresywny podtyp białaczki szpikowej, który charakteryzuje się nadmierną produkcją niedojrzałych komórek krwi – promielocytów – w szpiku kostnym. Stanowi ona od pięciu do dziesięciu procent wszystkich przypadków ostrej białaczki szpikowej.
Choroba typowo dotyka stosunkowo młodych osób w wieku od dwudziestu do pięćdziesięciu lat, co odróżnia ją od większości ostrych białaczek szpikowych, których szczyt zapadalności przypada po pięćdziesiątym roku życia. Zapadalność wynosi około zero przecinek osiemnaście na sto tysięcy osób rocznie, bez znaczących różnic między kobietami a mężczyznami.
Objawy ostrej białaczki promielocytowej wynikają z wypierania prawidłowych komórek krwi przez nieprawidłowe promielocyty. Skutkiem zajęcia szpiku przez komórki białaczkowe jest niewydolność hematopoezy prowadząca do niedokrwistości, małopłytkowości i neutropenii.
Pacjenci doświadczają następujących objawów:
Szczególnie charakterystycznym i niebezpiecznym objawem ostrej białaczki promielocytowej jest częste występowanie zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, który może prowadzić do masywnych krwawień zagrażających życiu. Ze względu na wysokie ryzyko śmiertelnych powikłań krwotocznych ostra białaczka promielocytowa uznawana jest za stan nagły, który wymaga pilnej diagnostyki i leczenia.
Rozpoznanie ostrej białaczki promielocytowej opiera się na kilku kluczowych badaniach. Podstawą jest mikroskopowa ocena morfologiczna rozmazów szpiku i krwi obwodowej, uzupełniona o analizę ekspresji markerów powierzchniowych i cytoplazmatycznych za pomocą cytometrii przepływowej.
Identyfikacja genu fuzyjnego PML-RAR-alfa za pomocą technik fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ i reakcji łańcuchowej polimerazy potwierdza ostateczną diagnozę. To badanie molekularne jest niezbędne, ponieważ obecność tej specyficznej translokacji chromosomowej stanowi kryterium rozpoznania choroby.
W morfologii krwi obserwuje się zazwyczaj pancytopenię – obniżenie wszystkich linii komórkowych krwi. Charakterystyczne są nieprawidłowe promielocyty zawierające liczne, duże ziarnistości w cytoplazmie, często układające się w struktury zwane pałeczkami Auera.
W leczeniu indukcyjnym ostrej białaczki promielocytowej stosuje się kwas all-trans-retinowy, antracykliny oraz trójtlenek arsenu. Wybór konkretnego schematu leczenia zależy od grupy ryzyka pacjenta, która określana jest głównie na podstawie liczby białych krwinek we krwi.
Dla pacjentów z niskim lub pośrednim ryzykiem (liczba krwinek białych poniżej dziesięciu tysięcy na mikrolitr) zaleca się stosowanie kwasu all-trans-retinowego w połączeniu z trójtlenkiem arsenu lub połączenia kwasu all-trans-retinowego z daunorubicyną i cytarabiną.
Dla pacjentów z wysokim ryzykiem rekomenduje się bardziej intensywne schematy chemioterapii z uwzględnieniem trójtlenku arsenu, szczególnie w skojarzeniu z idarubicyną.
Trójtlenek arsenu jest dostępny w Polsce pod różnymi nazwami handlowymi, w tym:
Wszystkie te preparaty zawierają jako substancję czynną trójtlenek arsenu i są stosowane dożylnie w warunkach szpitalnych.
Lek podaje się dożylnie we wlewie trwającym od jednej do dwóch godzin. W przypadku zaobserwowania reakcji naczynioruchowych czas trwania infuzji można wydłużyć do czterech godzin. Nie ma konieczności zakładania cewnika do żyły centralnej, co ułatwia podawanie preparatu.
Standardowa dawka trójtlenku arsenu wynosi zero przecinek piętnaście miligrama na kilogram masy ciała. Leczenie podzielone jest na fazę indukcji remisji oraz fazę konsolidacji. Pacjenci muszą być hospitalizowani podczas rozpoczęcia leczenia w związku z objawami choroby oraz w celu zapewnienia odpowiedniego monitorowania.
W leczeniu ostrej białaczki promielocytowej oprócz trójtlenku arsenu stosuje się:
Kwas all-trans-retinowy (tretynoina, ATRA) – jest kluczowym lekiem, który wspomagający różnicowanie patologicznych promielocytów oraz ogranicza zaburzenia krzepnięcia. Stosowany jest w dawce czterdzieści pięć miligramów na metr kwadratowy powierzchni ciała na dobę w dawkach podzielonych.
Antracykliny – do tej grupy należą:
Cytarabina – lek przeciwmetabolityczny stosowany w intensywnych schematach, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem.
Hydroksymocznik – pacjentom z nowo zdiagnozowaną lub nawracającą ostrą białaczką promielocytową, u których wystąpiła leukocytoza po rozpoczęciu leczenia, podaje się hydroksymocznik w celu utrzymania liczby białych krwinek poniżej dziesięciu tysięcy na mikrolitr.
Prednizon – aby zapobiec wystąpieniu zespołu różnicowania podczas leczenia indukującego, można w trakcie jego trwania podawać prednizon w dawce zero przecinek pięć miligrama na kilogram masy ciała na dobę.
Działania niepożądane trzeciego i czwartego stopnia według skali toksyczności występują u trzydziestu siedmiu procent pacjentów z nawracającą, oporną na leczenie ostrą białaczką promielocytową. Istotne jest jednak, że zwykle działania niepożądane związane z leczeniem ustępowały z upływem czasu, a chorzy lepiej tolerowali leczenie konsolidujące niż indukujące.
Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą:
| Rodzaj działania niepożądanego | Częstość występowania | Charakterystyka |
|---|---|---|
| Hiperglikemia | Bardzo często | Podwyższony poziom glukozy we krwi |
| Hipokaliemia | Bardzo często | Obniżony poziom potasu we krwi |
| Neutropenia | Bardzo często | Zmniejszona liczba neutrofilów |
| Zwiększenie aktywności ALT | Bardzo często | Wskazuje na działanie na wątrobę |
| Leukocytoza | Około 50% pacjentów | Zwiększona liczba białych krwinek |
Trójtlenek arsenu może powodować stan zwany zespołem różnicowania, który wpływa na komórki krwi i może być śmiertelny, jeśli nie jest leczony. Ten stan może wystąpić w ciągu od jednego dnia do dwóch miesięcy po rozpoczęciu przyjmowania trójtlenku arsenu.
Objawy zespołu różnicowania obejmują:
U dwudziestu pięciu procent pacjentów leczonych trójtlenkiem arsenu występowały objawy podobne do zespołu aktywacji leukocytów, charakteryzujące się wysoką gorączką, dusznościami, przyrostem masy ciała i naciekami płucnymi.
Trójtlenek arsenu może powodować całkowity blok przedsionkowo-komorowy oraz wydłużenie odstępu QT, które może prowadzić do zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes. To potencjalnie śmiertelne zaburzenie rytmu wymaga szczególnej czujności.
Ryzyko wydłużenia odstępu QT wzrasta, gdy trójtlenek arsenu stosowany jest jednocześnie z:
U nowo zdiagnozowanych pacjentów z ostrą białaczką promielocytową małego lub pośredniego ryzyka obserwowano przypadki toksycznego działania na układ pokarmowy, neutropenii trzeciego lub czwartego stopnia oraz małopłytkowości trzeciego lub czwartego stopnia. Występowały one jednak dwa przecinek dwa razy rzadziej u pacjentów leczonych trójtlenkiem arsenu z kwasem all-trans-retinowym niż u pacjentów leczonych kwasem all-trans-retinowym w skojarzeniu z chemioterapią.
Pozostałe działania niepożądane obejmują:
Podczas leczenia zgłaszano przypadki wystąpienia encefalopatii, szczególnie u chorych z niedoborem witaminy B1 – encefalopatii Wernickego. Chorych z ryzykiem niedoboru witaminy B1 należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych encefalopatii. W niektórych przypadkach encefalopatia ustąpiła po zastosowaniu suplementacji witaminy B1.
Trójtlenek arsenu ma działanie rakotwórcze, dlatego chorych należy monitorować pod kątem rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego. To długoterminowe ryzyko wymaga regularnej kontroli onkologicznej po zakończeniu terapii.
Głównym bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania trójtlenku arsenu jest nadwrażliwość na tę substancję czynną lub jakikolwiek inny składnik preparatu.
W badaniach na zwierzętach wykazano, że trójtlenek arsenu ma działanie embriotoksyczne i teratogenne. Lek może zaszkodzić nienarodzonemu dziecku, jeśli matka lub ojciec stosują go podczas poczęcia lub ciąży.
Dla kobiet: Nie należy stosować trójtlenku arsenu, jeśli pacjentka jest w ciąży. Należy stosować skuteczną kontrolę urodzeń podczas leczenia oraz przez co najmniej sześć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.
Dla mężczyzn: Jeśli partnerka seksualna jest w wieku rozrodczym, należy stosować skuteczną kontrolę urodzeń przez co najmniej trzy miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
Karmienie piersią: Arsen przenika do pokarmu kobiecego. W związku z możliwością wystąpienia poważnych działań niepożądanych u dziecka nie należy karmić piersią podczas leczenia oraz przez dwa tygodnie od otrzymania ostatniej dawki.
Pacjenci wymagają częstych badań medycznych w celu monitorowania:
Remisję po leczeniu indukcyjnym osiąga aż dziewięćdziesiąt do dziewięćdziesięciu pięciu procent leczonych, a oporność na leczenie jest rzadka. Pięcioletnie przeżycie całkowite obserwowane jest u około sześćdziesięciu pięciu procent leczonych.
Ostra białaczka promielocytowa jest jednym z nowotworów o dobrym rokowaniu, co oznacza, że chory z tym zaburzeniem zwykle dobrze odpowiada na leczenie. To niezwykły sukces terapeutyczny, biorąc pod uwagę, że jeszcze kilkadziesiąt lat temu choroba ta była praktycznie nieuleczalna i szybko prowadziła do zgonu.
Trójtlenek arsenu był badany klinicznie w dwóch otwartych, jednoramiennych badaniach bez grupy kontrolnej na pięćdziesięciu dwóch pacjentach z ostrą białaczką promielocytową, u których wcześniej bez powodzenia stosowano antracykliny i retinoidy. Wyniki tych badań wykazały wysoką skuteczność leku u pacjentów, u których zawiodły konwencjonalne metody terapii.
Prowadzone są również badania nad potencjalnym zastosowaniem trójtlenku arsenu w innych nowotworach. Wykazano, że lek działa apoptotycznie na komórki raka płuc, szczególnie w połączeniu z sulindakiem, oraz udowodniono skuteczność w terapii szpiczaka mnogiego w połączeniu z kwasem askorbinowym i bortezomibem.
Doświadczenia na zwierzętach wykazały również potencjalne działanie trójtlenku arsenu w nowotworach jajnika, wątroby, żołądka, prostaty, piersi oraz w glejaku i raku trzustki. Jednak próby wykorzystania trójtlenku arsenu w leczeniu nowotworów litych zostały ograniczone przez toksyczność leku.
Trójtlenek arsenu jest badany również w schorzeniach nienowotworowych, takich jak toczeń rumieniowaty układowy, oraz w eliminacji rezerwuarów latentnego wirusa HIV-1 w połączeniu z terapią antyretrowirusową.
Badania in vitro na mikrosomach z ludzkich komórek wątrobowych wykazały, że trójtlenek arsenu nie działa hamująco na substraty głównych enzymów cytochromu P450. Oznacza to, że substancje będące substratami dla tych enzymów prawdopodobnie nie wywołują interakcji z trójtlenkiem arsenu, co ułatwia jednoczesne stosowanie innych leków.
Należy jednak zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków, które:
U większości pacjentów nie jest konieczne trwałe zakończenie leczenia trójtlenkiem arsenu. Po ustąpieniu objawów podmiotowych i przedmiotowych można wznowić leczenie, podając przez pierwsze siedem dni pięćdziesiąt procent wcześniej stosowanej dawki. Następnie, jeśli nie doszło do pogorszenia obserwowanej wcześniej toksyczności, można rozpocząć podawanie pełnej dawki.
Objawami ostrej toksyczności arsenu są drgawki, osłabienie mięśni i splątanie. W przypadku przedawkowania należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozważyć włączenie terapii chelatującej penicylaminą w dawce do jednego grama na dobę. Czas leczenia penicylaminą należy oszacować, biorąc pod uwagę zawartość związków arsenu w moczu w badaniach laboratoryjnych.
Powikłania krwotoczne są najczęstszą przyczyną zgonu we wczesnym okresie leczenia ostrej białaczki promielocytowej, dlatego intensywne leczenie wspomagające jest niezbędne od chwili rozpoznania tej choroby.
Podstawowe zasady profilaktyki obejmują:
Rutynowe stosowanie heparyny nie jest zalecane w okresie nasilonej koagulopatii. W tym czasie należy unikać zakładania cewników do żył centralnych lub wykonywania punkcji lędźwiowej.
Ze względu na ryzyko encefalopatii, szczególnie u pacjentów z niedoborem witaminy B1, zaleca się suplementację witamin z grupy B. Badania wykazały również, że witaminy B6, B12 i kwas foliowy mogą wpływać na metabolizm arsenu, potencjalnie obniżając jego toksyczność.
Pacjenci z ostrą białaczką promielocytową wymagają kompleksowego wsparcia, obejmującego właściwe odżywianie, kontrolę infekcji oraz opiekę psychologiczną. Choroba i jej leczenie stanowią ogromne obciążenie zarówno fizyczne, jak i emocjonalne dla pacjentów i ich rodzin.
Trójtlenek arsenu został zarejestrowany przez amerykańską Agencję Żywności i Leków w dwutysięcznym roku. W Unii Europejskiej jest dostępny jako lek sierocy, co oznacza, że przeznaczony jest do leczenia rzadkich chorób.
W Polsce preparat jest dostępny w szpitalach hematologicznych i onkologicznych pod kilkoma nazwami handlowymi. Lek jest refundowany w ramach programu lekowego dla pacjentów z ostrą białaczką promielocytową, co zapewnia dostęp do tej kosztownej, ale ratującej życie terapii.
Stosowanie trójtlenku arsenu wymaga ścisłego nadzoru ze strony lekarza hematologa lub onkologa mającego doświadczenie w leczeniu ostrych białaczek. Pacjenci muszą być hospitalizowani przynajmniej podczas rozpoczęcia leczenia, a następnie pozostają pod stałą kontrolą ambulatoryjną.
Historia trójtlenku arsenu jest fascynującym przykładem tego, jak współczesna medycyna potrafi przekształcić substancję kojarzoną wyłącznie z działaniem toksycznym w skuteczny lek ratujący życie. Ostra białaczka promielocytowa zajmuje szczególne miejsce wśród nowotworów – jest to pierwszy nowotwór, w którym zastosowano terapię celowaną na poziomie molekularnym.
Dołączenie kwasu all-trans-retinowego do standardowej chemioterapii opartej na antracyklinach spowodowało znaczny wzrost odsetka uzyskiwanych całkowitych remisji, a zastosowanie trójtlenku arsenu znacznie poprawiło wyniki leczenia nawrotowych i opornych postaci choroby.
Dzisiejsze możliwości terapeutyczne sprawiają, że ostra białaczka promielocytowa, która jeszcze kilkadziesiąt lat temu była wyrokiem śmierci, stała się jedną z najbardziej uleczalnych postaci białaczki. To ogromny sukces współczesnej hematologii i onkologii, który daje nadzieję nie tylko pacjentom z tym schorzeniem, ale również wskazuje kierunki rozwoju terapii celowanych w innych nowotworach.
Trwające badania nad nowymi zastosowaniami trójtlenku arsenu, w tym w nowotworach litych i chorobach autoimmunologicznych, pokazują, że potencjał tej substancji nie został jeszcze w pełni wykorzystany. W miarę postępu badań możemy odkryć kolejne obszary, w których ten niezwykły związek chemiczny znajdzie zastosowanie terapeutyczne.
Tak, trójtlenek arsenu, potocznie nazywany arszenikiem, to ta sama substancja chemiczna, która przez wieki wykorzystywana była jako trucizna. Kluczową różnicą jest dawkowanie i sposób podawania – w medycynie stosuje się bardzo precyzyjnie odmierzone dawki podawane dożylnie pod ścisłym nadzorem lekarskim, co pozwala wykorzystać właściwości przeciwnowotworowe substancji przy jednoczesnej kontroli toksyczności.
Trójtlenek arsenu jest przede wszystkim stosowany w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej, szczególnie u pacjentów, u których wcześniejsze leczenie retinoidem i chemioterapią nie przyniosło oczekiwanych rezultatów lub u pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą o niskim lub pośrednim ryzyku. Trwają również badania kliniczne nad jego zastosowaniem w innych nowotworach, takich jak szpiczak mnogi, rak płuc czy nowotwory układu krwiotwórczego.
Do najczęstszych działań niepożądanych należą zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezmia), hiperglikemia, neutropenia oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Poważniejsze, choć rzadsze działania niepożądane obejmują zespół różnicowania, wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG mogące prowadzić do zaburzeń rytmu serca oraz encefalopatię. Większość działań niepożądanych ma niewielkie nasilenie i ustępuje podczas leczenia lub po jego zakończeniu.
Leczenie składa się z dwóch głównych faz: indukcji remisji i konsolidacji. Faza indukcji ma na celu osiągnięcie całkowitej remisji choroby, natomiast faza konsolidacji służy utrwaleniu uzyskanej remisji. Całkowity czas leczenia zależy od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na terapię oraz od grupy ryzyka. Pacjenci pozostają pod stałą kontrolą lekarską zarówno podczas aktywnego leczenia, jak i w okresie obserwacji po jego zakończeniu.
Nie, trójtlenek arsenu jest bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży ze względu na udowodnione działanie embriotoksyczne i teratogenne. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz przez co najmniej sześć miesięcy po jego zakończeniu. Również mężczyźni powinni stosować antykoncepcję przez co najmniej trzy miesiące po zakończeniu terapii. Karmienie piersią jest również przeciwwskazane podczas stosowania leku i przez dwa tygodnie po ostatniej dawce.
Rokowania u pacjentów z ostrą białaczką promielocytową znacznie się poprawiły po wprowadzeniu trójtlenku arsenu do terapii. Remisję po leczeniu indukcyjnym osiąga od dziewięćdziesięciu do dziewięćdziesięciu pięciu procent pacjentów, a pięcioletnie przeżycie całkowite obserwowane jest u około sześćdziesięciu pięciu procent leczonych. Ostra białaczka promielocytowa stała się jedną z najbardziej uleczalnych postaci białaczki, co stanowi ogromny sukces współczesnej medycyny.
Trójtlenek arsenu nie wykazuje istotnych interakcji z większością leków metabolizowanych przez enzymy cytochromu P450, co ułatwia jednoczesne stosowanie innych preparatów. Należy jednak zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu leków wydłużających odstęp QT, leków powodujących zaburzenia elektrolitowe oraz leków wpływających na układ krzepnięcia. Zawsze należy poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach, suplementach i ziołach.
Leczenie trójtlenkiem arsenu dostępne jest w specjalistycznych ośrodkach hematologicznych i onkologicznych w całej Polsce. Lek jest refundowany w ramach programu lekowego, co zapewnia pacjentom dostęp do tej kosztownej terapii. Stosowanie preparatu wymaga hospitalizacji, przynajmniej na początku leczenia, oraz stałego nadzoru ze strony doświadczonego hematologa lub onkologa.
Paradoksalnie, mimo że trójtlenek arsenu jest stosowany w leczeniu białaczki, sam również wykazuje potencjalne działanie rakotwórcze. Z tego powodu pacjenci leczeni tym preparatem wymagają długoterminowego monitorowania pod kątem rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego. Korzyści wynikające z leczenia aktualnej białaczki znacznie przewyższają jednak to długoterminowe ryzyko, szczególnie biorąc pod uwagę, że nieleczona ostra białaczka promielocytowa prowadzi do zgonu w ciągu kilku miesięcy.
Trójtlenek arsenu podawany jest w warunkach szpitalnych przez personel medyczny, więc ryzyko pominięcia dawki jest minimalne. W przypadku niemożności stawienia się na zaplanowaną wizytę należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem prowadzącym w celu ustalenia dalszego postępowania. Nie należy podwajać dawki ani nie należy próbować samodzielnie modyfikować schematu leczenia.
