Leki zawierające seladelpar

Seladelpar jest substancją czynną stosowaną w leczeniu pierwotnego zapalenia dróg żółciowych (PBC). Jest to innowacyjny lek działający jako agonista receptora delta aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPARδ). PPARδ to receptor jądrowy występujący w wątrobie i innych tkankach organizmu.

Substancja ta jest dostępna w formie kapsułek twardych do podania doustnego i stanowi ważną opcję terapeutyczną dla pacjentów z PBC, u których standardowe leczenie kwasem ursodeoksycholowym (UDCA) jest niewystarczające lub nie jest tolerowane.

Mechanizm działania

Seladelpar działa poprzez aktywację receptorów PPARδ w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia syntezy kwasów żółciowych. Mechanizm ten polega na:

• Hamowaniu aktywności enzymu CYP7A1, który jest kluczowy dla syntezy kwasów żółciowych z cholesterolu
• Zmniejszeniu syntezy i wchłaniania cholesterolu
• Redukcji ekspozycji wątroby na kwasy żółciowe
• Zmniejszeniu stężenia krążących kwasów żółciowych

Działanie to jest związane z czynnikiem wzrostu fibroblastów 21 (FGF21), który odgrywa rolę w metabolizmie wątroby.

Wskazania do stosowania

Seladelpar jest wskazany do stosowania w:

• Leczeniu pierwotnego zapalenia dróg żółciowych (PBC) w skojarzeniu z kwasem ursodeoksycholowym (UDCA) u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na sam UDCA jest niewystarczająca
• Monoterapii u pacjentów, którzy nie tolerują UDCA

Dawkowanie i sposób podawania

Standardowe dawkowanie

• Zalecana dawka: 10 mg raz na dobę
• Kapsułki można przyjmować z pokarmem lub bez
• W razie pominięcia dawki: przyjąć kolejną dawkę w następnym zaplanowanym terminie (nie należy przyjmować dawki podwójnej)

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby starsze: nie jest wymagane dostosowanie dawki
• Zaburzenia czynności nerek (łagodne, umiarkowane lub ciężkie): nie jest wymagane dostosowanie dawki
• Pacjenci dializowani: brak wystarczających danych
• Zaburzenia czynności wątroby:
  • Łagodne (klasa A w skali Childa-Pugha): nie jest wymagane dostosowanie dawki
  • Umiarkowane lub ciężkie (klasa B lub C): nie określono bezpieczeństwa i skuteczności, może być konieczne przerwanie leczenia
• Dzieci i młodzież: nie stosuje się w tej grupie wiekowej

Działanie farmakologiczne

Stosowanie seladelparu prowadzi do:

• Zmniejszenia aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP) w surowicy już w pierwszym tygodniu leczenia
• Utrzymującego się spadku ALP aż do 3 miesiąca terapii
• Zmniejszenia stężenia interleukiny 31 (IL-31) po 6 i 12 miesiącach leczenia, co wpływa na zmniejszenie nasilenia świądu u pacjentów
• Korzystnych zmian w parametrach lipidowych: zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C oraz triglicerydów

Skuteczność kliniczna

W badaniach klinicznych seladelpar wykazał znaczącą skuteczność w porównaniu z placebo:

• 62% pacjentów osiągnęło odpowiedź na leczenie po 12 miesiącach (wobec 20% w grupie placebo)
• U 66% pacjentów aktywność ALP zmniejszyła się poniżej 1,67-krotności górnej granicy normy
• U 84% pacjentów aktywność ALP zmniejszyła się o co najmniej 15%
• U 25% pacjentów nastąpiła normalizacja aktywności ALP (≤1,0 × GGN)

Skuteczność była wyższa u pacjentów z niższym początkowym poziomem ALP (<350 U/l).

Wpływ na świąd

Seladelpar znacząco zmniejsza nasilenie świądu u pacjentów z PBC:

• Redukcja nasilenia świądu widoczna już w pierwszym miesiącu leczenia
• Kontynuacja poprawy do 6 miesiąca terapii
• Znacząca poprawa w porównaniu z placebo u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim świądem
• Poprawa w ocenie świądu mierzona różnymi skalami (NRS, domena świądu PBC-40, skala 5-D)

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane ze stosowaniem seladelparu to:

• Ból brzucha (11,1%)
• Ból głowy (7,2%)
• Nudności (6,5%)
• Wzdęcia (3,9%)

Działania te zwykle nie są poważne i rzadko prowadzą do przerwania leczenia.

Interakcje z innymi lekami

Leki wpływające na seladelpar

• Probenecyd: nie zaleca się jednoczesnego podawania (zwiększa ekspozycję na seladelpar)
• Inhibitory transporterów leków (np. cyklosporyna): mogą zwiększać ekspozycję na seladelpar
• Inhibitory CYP2C9 i CYP3A4 (np. flukonazol): mogą zwiększać ekspozycję na seladelpar
• Induktory CYP2C9 i CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina): mogą zmniejszać ekspozycję na seladelpar
• Żywice wiążące kwasy żółciowe: mogą zmniejszać wchłanianie seladelparu (należy przyjmować seladelpar co najmniej 4 godziny przed lub po żywicy)

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na seladelpar lub którykolwiek składnik preparatu

Specjalne ostrzeżenia

• Monitorowanie wyników testów czynności wątroby (ze względu na możliwość zwiększenia aktywności aminotransferaz)
• Unikanie stosowania u pacjentów z całkowitą niedrożnością dróg żółciowych
• Rozważenie przerwania leczenia w przypadku pogorszenia czynności wątroby
• Ostrożność przy stosowaniu z innymi lekami (szczególnie z probenecydem)

Stosowanie w ciąży i podczas karmienia piersią

• Ciąża: zaleca się unikanie stosowania seladelparu (ograniczone dane)
• Karmienie piersią: należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia (brak danych czy przenika do mleka)
• Płodność: brak danych u ludzi, badania na zwierzętach nie wykazały niekorzystnego wpływu

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie, czas osiągnięcia maksymalnego stężenia około 1,5 godziny
• Dystrybucja: objętość dystrybucji około 110,3 l, wiązanie z białkami osocza >99%
• Metabolizm: głównie przez CYP2C9, w mniejszym stopniu przez CYP2C8 i CYP3A4
• Eliminacja: głównie z moczem (73,4%) i kałem (19,5%), okres półtrwania 3,8-6,7 godzin

Podsumowanie

Seladelpar stanowi innowacyjną opcję terapeutyczną dla pacjentów z pierwotnym zapaleniem dróg żółciowych, szczególnie gdy standardowe leczenie kwasem ursodeoksycholowym jest niewystarczające lub źle tolerowane. Jego skuteczność obejmuje zarówno poprawę parametrów biochemicznych, jak i zmniejszenie uciążliwego świądu, co może znacząco poprawić jakość życia pacjentów z PBC. Lek charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa, a najczęstsze działania niepożądane mają łagodne nasilenie.