Ryzedronian sodu

Ryzedronian sodu – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Ryzedronian sodu – lek stosowany w leczeniu osteoporozy. Mechanizm działania ryzedronianu sodu polega na łączeniu się leku z hydroksyapatytami kości i hamowaniu resorpcji kości przez osteoklasty. Lek przyczynia się do stopniowego przyrostu masy kostnej i tworzenia tkanki kostnej. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie osteoporozy u kobiet w okresie pomenopauzalnym, które narażone są na zwiększone ryzyko złamań kości. 

Ryzedronian sodu dostępny jest w postaci tabletek powlekanych. Zwykle przyjmuje się jedną tabletkę przez dwa kolejne dni w miesiącu. Przez 30 minut po przyjęciu tabletki nie należy się kłaść.

Możliwe działania niepożądane: bóle głowy, bóle brzucha, zaparcia, niestrawność, nudności, biegunka, nadżerkowe zapalenie błony śluzowej żołądka, przełyku, bóle mięśniowo-szkieletowe, gorączka, objawy grypopodobne.  

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Ryzedronian sodu – skuteczny bisfosfonian w leczeniu osteoporozy

Ryzedronian sodu to jedna z najważniejszych substancji czynnych stosowanych w nowoczesnej terapii osteoporozy. Należąc do grupy pirydynylobisfosfonianów trzeciej generacji, wykazuje potężne działanie antyresorpcyjne, skutecznie hamując niszczenie tkanki kostnej. W przeciwieństwie do starszych bisfosfonianów, ryzedronian charakteryzuje się wyjątkową kombinacją wysokiej skuteczności w hamowaniu osteoklastów przy jednoczesnym słabszym wiązaniu z minerałami kości, co umożliwia mu szerszą dystrybucję w tkance kostnej. Badania kliniczne prowadzone na ponad 15 000 pacjentów potwierdzają jego niezwykłą skuteczność – już po pierwszym roku terapii ryzyko złamań kręgowych zmniejsza się o 65%, a po trzech latach leczenia ryzyko złamań szyjki kości udowej spada o 46%. To, co wyróżnia ryzedronian spośród innych bisfosfonianów, to jego szybkość działania – jako jedyny lek z tej grupy wykazuje istotne klinicznie zmniejszenie ryzyka złamań już po 6 miesiącach terapii, co ma kluczowe znaczenie dla pacjentów z wysokim ryzykiem kolejnych złamań.

Mechanizm działania na poziomie komórkowym

Ryzedronian sodu działa poprzez bardzo specyficzny mechanizm molekularny, który odróżnia go od innych leków przeciw osteoporozie. Po podaniu doustnym substancja ta z wysokim powinowactwem wiąże się z hydroksyapatytami – podstawowymi składnikami mineralnymi kości, szczególnie w miejscach aktywnej przebudowy kostnej.

Kluczowy element działania ryzedroninu polega na hamowaniu enzymu syntazy difosforanu farnezylu (FPPs), który odgrywa fundamentalną rolę w metabolizmie komórek kościogubnych – osteoklastów. Ryzedronian jest potężnym inhibitorem farnesylo-pirofosforanu syntazy, ale nie wiąże się silnie z minerałami; to słabsze wiązanie z minerałami może umożliwić ryzedronianowi szerszą dystrybucję w kości.

W hierarchii skuteczności hamowania syntazy FPPs, ryzedronian zajmuje wysoką pozycję: zoledronian > ryzedronian > ibandronian > alendronian. Jednocześnie w zakresie powinowactwa do wiązania z hydroksyapatytami kolejność jest następująca: klodronian < etidronian < ryzedronian < ibandronian < alendronian < pamidronian < zoledronian. Ta unikalna kombinacja sprawia, że ryzedronian może działać w szerszych obszarach kości.

Wskazania terapeutyczne i grupy pacjentów

Ryzedronian sodu znajduje zastosowanie w kilku kluczowych wskazaniach medycznych:

Osteoporoza pomenopauzalna

Ryzedronian sodu jest wskazany u kobiet w okresie pomenopauzalnym oraz mężczyzn, u których ryzyko złamań kości jest bardzo wysokie. W przypadku kobiet zastosowanie substancji czynnej ma na celu przede wszystkim zmniejszenie ryzyka złamań kręgów oraz szyjki kości udowej.

Osteoporoza u mężczyzn

Badania kliniczne potwierdzają wysoką skuteczność ryzedroninu również u mężczyzn z pierwotną i wtórną osteoporozą. W 316 mężczyznach z pierwotną lub wtórną osteoporozą, ryzedronian 5 mg/dzień znacząco zmniejszył o 60% częstość nowych złamań kręgowych po jednym roku terapii.

Osteoporoza indukowana kortykosteroidami

Szczególnie ważnym zastosowaniem jest leczenie osteoporozy wywołanej długotrwałym stosowaniem kortykosteroidów, gdzie ryzedronian wykazał zdolność do zmniejszenia ryzyka złamań kręgowych o 70% w ciągu pierwszego roku terapii.

Farmakokinetyka i właściwości farmakologiczne

Wchłanianie i biodostępność

Ryzedronian sodu charakteryzuje się bardzo ograniczoną biodostępnością po podaniu doustnym. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi 0,63%. Stężenie maksymalne ryzedronianu sodu osiągane jest po około 1 godzinie po podaniu.

Pokarm powoduje, że dostępność biologiczna substancji czynnej ulega zmniejszeniu. W badaniach farmakokinetycznych obliczono, że podanie związku na pół godziny przed posiłkiem, zmniejsza biodostępność o około 55% w porównaniu do przyjęcia leku na czczo.

Dystrybucja i wiązanie z białkami

• Wiązanie z białkami osocza: około 24%
• Średnia objętość dystrybucji: 6,3 l/kg
• Ryzedronian wykazuje wysokie powinowactwo do hydroksyapatytów kości

Metabolizm i eliminacja

Nie ma dowodów na to, by ryzedronian był metabolizowany w organizmie ludzkim. Bisfosfoniany są odporne na hydrolizę chemiczną i enzymatyczną, co zapobiega metabolizmowi cząsteczek substancji czynnej. Ryzedronian sodu podany doustnie jest wydalany w ciągu doby wraz z moczem w ilości połowy wchłoniętej dawki.

Skuteczność kliniczna – wyniki badań

Złamania kręgowe

Najsilniejsze dowody skuteczności ryzedroninu pochodzą z badań VERT (Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy). Znaczące zmniejszenie zaobserwowano w ryzyku nowych złamań kręgowych o 65% (p < 0,001) i 61% (p = 0,001) po pierwszym roku leczenia ryzedronianem w badaniach VERT-NA i VERT-MN.

Złamania pozakręgowe

Ryzedronian wykazał również znaczące zmniejszenie ryzyka złamań pozakręgowych o 39% (p = 0,02) po 3 latach w badaniu VERT-NA.

Złamania szyjki kości udowej

W badaniu Hip Intervention Program obejmującym 9331 pacjentów: W ogólnej populacji ryzedronian zmniejszył ryzyko złamań o 30% (p = 0,02). Zmniejszenie ryzyka wynosiło 41% w porównaniu z placebo przez 3 lata u kobiet z niską gęstością mineralną kości w szyjce kości udowej i 60% w porównaniu z placebo u kobiet z niską gęstością mineralną kości w szyjce kości udowej i co najmniej jednym przewlekłym złamaniem kręgowym.

Dawkowanie i sposób stosowania

Standardowe dawkowanie

Wskazanie	Dawka	Częstotliwość
Osteoporoza pomenopauzalna	35 mg	Raz w tygodniu
Osteoporoza u mężczyzn	35 mg	Raz w tygodniu
Alternatywne dawkowanie	5 mg	Codziennie

Zasady prawidłowego stosowania

Prawidłowe stosowanie ryzedroninu jest kluczowe dla jego skuteczności i bezpieczeństwa:

• Przyjmowanie na czczo: co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem
• Popijanie wyłącznie czystą wodą: około 200 ml niegazowanej wody
• Utrzymanie pozycji pionowej: przez minimum 30 minut po przyjęciu tabletek
• Unikanie jednoczesnego przyjmowania: innych leków, suplementów, pokarmów

Zalecenia te obejmują: przyjmowanie leku w całości, na czczo, rano, popijając szklanką zwykłej wody, co najmniej 30 min przed spożyciem pierwszego posiłku albo napoju lub przyjęciem innych leków, a pacjenci nie powinni kłaść się przez 30 min po przyjęciu leku.

Leczenie farmakologiczne osteoporozy – współczesne standardy

Współczesne leczenie osteoporozy opiera się na grupie leków antyresorpcyjnych, gdzie bisfosfoniany stanowią fundament terapii. Jako leki pierwszego rzutu zaleca się bisfosfoniany, preferowaną opcją jest alendronian sodu (Alendrogen, Ostolek, Sedron), następnie ryzedronian sodu (Risendros 35), kwas zoledronowy (Aclasta) oraz kwas ibandronowy (Bonviva, Kefort).

Bisfosfoniany dostępne w Polsce

Leki doustne:

• Alendronian sodu – 70 mg raz w tygodniu lub 10 mg codziennie
• Ryzedronian sodu – 35 mg raz w tygodniu lub 5 mg codziennie
• Ibandronian – 150 mg raz w miesiącu

Leki dożylne:

• Kwas zoledronowy – 5 mg raz w roku (dożylnie)
• Ibandronian – 3 mg co 3 miesiące (dożylnie)

Inne substancje w terapii osteoporozy

• Denosumab – przeciwciało monoklonalne, 60 mg co 6 miesięcy podskórnie
• Teryparatyd – analog parathormonu, 20 μg codziennie podskórnie
• Raloksyfen – modulator receptora estrogenowego, 60 mg codziennie
• Ranelinian strontu – 2 g codziennie doustnie

Działania niepożądane i bezpieczeństwo

Najczęstsze działania niepożądane

Najczęściej obserwowane działania niepożądane obejmowały zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak zaparcia (5,0% vs 4,8% placebo), niestrawność (4,5% vs 4,1%), nudności (4,3% vs 4,0%), ból brzucha (3,5% vs 3,3%) oraz biegunkę (3,0% vs 2,7%).

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego

• Ból brzucha
• Dyspepsja i niestrawność
• Nudności i wymioty
• Zapalenie błony śluzowej przełyku (rzadko)
• Owrzodzenia przełyku (bardzo rzadko)

Działania niepożądane ogólnoustrojowe

• Bóle głowy (1,8% vs 1,4% placebo)
• Bóle mięśniowo-szkieletowe (2,1% vs 1,9% placebo)
• Reakcje grypopodobne (przejściowo)
• Objawy ze strony układu oddechowego

Rzadkie ale poważne działania niepożądane

Rzadziej występują poważniejsze powikłania, takie jak martwica kości szczęki czy atypowe złamania kości udowej, które obserwowane są głównie przy długotrwałej terapii.

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Bezwzględne przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na ryzedronian sodu lub inne bisfosfoniany
• Hipokalcemia
• Ciąża i okres karmienia piersią
• Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min)

Względne przeciwwskazania i środki ostrożności

Substancję czynną należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy nie są w stanie utrzymać pozycji pionowej przez 30 minut od momentu przyjęcia ryzedronianu sodu. Substancję czynną należy stosować ostrożnie u chorych z chorobami przełyku, a także schorzeniami górnego odcinka układu pokarmowego.

Szczególne populacje pacjentów

• Osoby powyżej 80 roku życia: ograniczone dane kliniczne
• Pacjenci z chorobami przełyku: zwiększone ryzyko podrażnień
• Chorzy z wywiadem stomatologicznym: konieczność oceny przed leczeniem

Interakcje z innymi lekami

Interakcje zmniejszające wchłanianie

Wpływ na stopień wchłanialności ryzedronianu sodu mają substancje czynne, które zwierają kationy poliwalentne na przykład żelazo, glin, wapń lub magnez.

Główne grupy leków i substancji:

• Preparaty wapnia
• Preparaty magnezu
• Preparaty żelaza
• Leki zobojętniające sok żołądkowy
• Suplementy mineralne

Zalecenia praktyczne

• Odstęp co najmniej 2 godzin między podaniem ryzedroninu a innych leków
• Szczególna ostrożność z lekami zawierającymi kationy dwuwartościowe
• Możliwość jednoczesnego stosowania z estrogenami (tylko u kobiet)

Monitorowanie terapii i ocena skuteczności

Parametry monitorowania

• Densytometria (DXA) – co 1-2 lata
• Markery obrotu kostnego – opcjonalnie
• Stężenie wapnia w surowicy – przed rozpoczęciem i w trakcie terapii
• Funkcja nerek – regularnie u pacjentów z ryzykiem

Kryteria skuteczności leczenia

• Zwiększenie gęstości mineralnej kości
• Zmniejszenie markerów resorpcji kostnej
• Brak nowych złamań niskoenergetycznych
• Poprawa jakości życia pacjenta

Bibliografia

1. Harris ST, Watts NB, Genant HK, McKeever CD, Hangartner T, Keller M, Chesnut CH 3rd, Brown J, Eriksen EF, Hoseyni MS, Axelrod DW, Miller PD; Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. JAMA. 1999;282(14):1344-1352. DOI: 10.1001/jama.282.14.1344 PMID: 10527181
2. Wells GA, Hsieh SC, Zheng C, Peterson J, Tugwell P, Liu W, Kelly SE. Risedronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2022;5(5):CD004523. DOI: 10.1002/14651858.CD004523.pub4 PMID: 35502787