Rysperydon – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)
Rysperydon, risperidon – lek przeciwpsychotyczny stosowany w leczeniu różnych chorób psychicznych, głównie schizofrenii. Mechanizm działania rysperydonu polega na oddziaływaniu na określone receptory (serotoninowe, dopaminowe, adrenergicznymi i histaminowymi) w mózgu. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie schizofrenii, epizodów maniakalnych o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, agresji u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego oraz agresji w przebiegu zaburzeń zachowania u dzieci od 5 roku życia i młodzieży upośledzonej umysłowo lub ze sprawnością intelektualną poniżej przeciętnej.
Rysperydon dostępny jest w postaci tabletek powlekanych, tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, roztworu doustnego oraz roztworu do wstrzykiwań.
Możliwe działania niepożądane: zwiększenie masy ciała, tachykardia, parkinsonizm, ból głowy, zawroty głowy, drżenie, dystonia, senność, letarg, dyskineza, niewyraźne widzenie, duszność, krwawienie z nosa, kaszel, ból gardła i krtani, ból brzucha, nudności, wymioty, zaparcia,biegunka, wysypka, rumień, mimowolne oddawanie moczu, ból stawów, pleców, kończyn, gorączka, uczucie zmęczenia, bezsenność, niepokój, pobudzenie, zaburzenia snu.
Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10
Rysperydon – przewodnik po leku przeciwpsychotycznym
Rysperydon jest jednym z najważniejszych leków stosowanych w psychiatrii współczesnej, należącym do grupy atypowych leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji. Ten lek, wprowadzony do terapii w 1993 roku, zrewolucjonizował leczenie schizofrenii, choroby afektywnej dwubiegunowej oraz problemów behawioralnych związanych z autyzmem. Jego mechanizm działania opiera się na blokadzie receptorów dopaminergicznych D2 oraz serotoninowych 5-HT2A w mózgu, co skutkuje redukcją objawów psychotycznych przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka wystąpienia działań niepożądanych typowych dla starszych leków przeciwpsychotycznych. Rysperydon charakteryzuje się szczególnie korzystnym profilem bezpieczeństwa w porównaniu z lekami pierwszej generacji, choć wymaga starannego monitorowania ze względu na możliwość wystąpienia poważnych efektów ubocznych, takich jak hiperprolaktynemia, przybieranie na wadze czy zaburzenia metaboliczne. W Polsce lek jest dostępny pod wieloma nazwami handlowymi i stanowi podstawę farmakoterapii wielu zaburzeń psychicznych, oferując pacjentom możliwość powrotu do normalnego funkcjonowania społecznego i zawodowego.
Mechanizm działania rysperdonu
Rysperydon należy do grupy atypowych leków przeciwpsychotycznych, które charakteryzują się znacznie bardziej selektywnym mechanizmem działania niż leki pierwszej generacji. Podstawą jego działania terapeutycznego jest antagonizm wobec receptorów dopaminergicznych D2 oraz serotoninowych 5-HT2A w ośrodkowym układzie nerwowym. Ta podwójna blokada receptorowa stanowi kluczową różnicę w stosunku do klasycznych leków przeciwpsychotycznych, które działają głównie poprzez blokowanie receptorów dopaminergicznych.
Szczególnie istotne jest to, że rysperydon wykazuje większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5-HT2A niż do receptorów dopaminergicznych D2 – różnica ta wynosi około 10-20 krotnie. Ta właściwość sprawia, że lek jest bardziej selektywny w swoim działaniu i powoduje mniej objawów pozapiramidowych, takich jak sztywność mięśni, drżenie czy akatyzja, które są częste przy stosowaniu leków pierwszej generacji.
Ważną charakterystyką rysperdonu jest jego zdolność do przejściowego i luźnego wiązania się z receptorami dopaminergicznymi D2, przy optymalnym stopniu zajęcia receptorów wynoszącym 60-70% dla uzyskania maksymalnego efektu terapeutycznego. Szybka dysocjacja rysperdonu z receptorów D2 przyczynia się do zmniejszonego ryzyka wystąpienia objawów pozapiramidowych. Mechanizm ten wyjaśnia, dlaczego pacjenci przyjmujący rysperydon rzadziej doświadczają problemów ruchowych charakterystycznych dla starszych leków przeciwpsychotycznych.
Dodatkowo, rysperydon wykazuje również aktywność na receptorach adrenergicznych α1 i α2 oraz histaminergicznych H1, co może wpływać na dodatkowe efekty terapeutyczne w leczeniu objawów schizofrenii, choć dokładny mechanizm tego działania nie jest w pełni poznany.
Wskazania do stosowania
Rysperydon ma bardzo szeroki zakres zastosowań klinicznych, co czyni go jednym z najczęściej przepisywanych leków przeciwpsychotycznych na świecie. Główne wskazania obejmują leczenie schizofrenii u dorosłych i młodzieży powyżej 13 roku życia, epizodów maniakalnych lub mieszanych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej u dorosłych oraz dzieci i młodzieży powyżej 10 roku życia, a także problemów behawioralnych związanych z autyzmem u dzieci i młodzieży w wieku 5-16 lat.
W leczeniu schizofrenii rysperydon skutecznie redukuje zarówno objawy pozytywne (urojenia, omamy słuchowe, zaburzenia myślenia), jak i negatywne (apatia, obniżony nastrój, izolacja społeczna). Badania kliniczne potwierdzają jego wysoką skuteczność w porównaniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi, przy czym szczególnie istotna jest jego zdolność do poprawy funkcjonowania poznawczego pacjentów.
W przypadku choroby afektywnej dwubiegunowej, rysperydon może być stosowany jako monoterapia lub w skojarzeniu z innymi lekami stabilizującymi nastrój, takimi jak lit czy walproinian. FDA zaaprobowała rysperydon do krótkoterminowego leczenia stanów maniakalnych i mieszanych związanych z zaburzeniem dwubiegunowym w 2003 roku.
Szczególne znaczenie ma zastosowanie rysperdonu w leczeniu problemów behawioralnych u dzieci z autyzmem. Lek został zaaprobowany przez FDA w 2006 roku do leczenia drażliwości u dzieci i młodzieży z autyzmem, szczególnie u pacjentów z ciężkimi i trwałymi problemami w postaci wybuchów agresji, autoagresji i gwałtownych zmian nastroju.
Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie rysperdonu wymaga indywidualizacji w zależności od wieku pacjenta, wskazania medycznego oraz tolerancji leku. W leczeniu pierwszego epizodu schizofrenii u dorosłych zalecana dawka początkowa wynosi 1-3 mg raz dziennie doustnie, z możliwością podawania w jednej lub dwóch dawkach podzielonych. Lekarze powinni rozpoczynać od 1 mg dziennie i zwiększać dawkę o 0,5 mg co 6-7 dni do docelowej dawki 2 mg dziennie.
Maksymalna zalecana dawka wynosi 16 mg na dobę, jednak dawki przekraczające 6 mg dziennie rzadko są bardziej skuteczne, a wiążą się z wyższym ryzykiem działań niepożądanych. W większości przypadków optymalna dawka terapeutyczna mieści się w przedziale 2-8 mg na dobę.
U pacjentów w podeszłym wieku dawkowanie powinno być szczególnie ostrożne. Dla pacjentów powyżej 65 roku życia zalecana dawka początkowa wynosi 0,25-0,5 mg dziennie, z zwiększaniem dawki o 0,5 mg co 6-7 dni do docelowej dawki 2 mg dziennie.
W przypadku dzieci i młodzieży z autyzmem dawkowanie jest dostosowywane do masy ciała i wieku. Dla młodzieży w wieku 13-17 lat z schizofrenią zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mg raz dziennie, z możliwością zwiększania o 0,5-1 mg dziennie w odstępach 24-godzinnych do zalecanenej dawki 3 mg dziennie.
Postaci leku dostępne na rynku
Rysperydon dostępny jest w kilku postaciach farmaceutycznych:
- Tabletki doustne – standardowa forma podawania
- Tabletki rozpuszczalne w jamie ustnej – dla pacjentów z problemami z przełykaniem
- Roztwór doustny – szczególnie przydatny u dzieci i pacjentów wymagających precyzyjnego dawkowania
- Iniekcje długodziałające – podawane domięśniowo co 2 tygodnie, zapewniające lepszą adherencję do terapii
Działania niepożądane
Rysperydon, podobnie jak wszystkie leki przeciwpsychotyczne, może powodować różne działania niepożądane, od łagodnych po poważne. Znajomość tych efektów jest kluczowa dla prawidłowego prowadzenia terapii i zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta.
Częste działania niepożądane
Do najczęstszych działań niepożądanych rysperdonu należą: senność i sedacja, zwiększony apetyt prowadzący do przybierania na wadze, zawroty głowy, niepokój ruchowy (akatyzja), objawy pozapiramidowe (drżenie, sztywność mięśni), bóle głowy oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe.
Szczególnie istotne jest przybieranie na wadze, które może być znaczące i prowadzić do rozwoju zespołu metabolicznego. FDA zaleca monitorowanie historii osobistej i rodzinnej cukrzycy, dyslipidemii, masy ciała i wzrostu, obwodu talii, ciśnienia krwi, stężenia glukozy na czczo oraz lipidogramu u wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji.
Hiperprolaktynemia
Hiperprolaktynemia jest jednym z najczęstszych działań niepożądanych terapii rysperdonem, występującym u ponad 30% pacjentów. U niektórych pacjentów częstość tego działania niepożądanego może sięgać 70-91% w obu płciach. Stan ten wynika z blokowania receptorów dopaminergicznych w obszarze podwzgórza odpowiedzialnym za kontrolę wydzielania prolaktyny.
Podwyższone poziomy prolaktyny mogą prowadzić do dysfunkcji seksualnych, które występują u 45-80% mężczyzn i 30-80% kobiet przyjmujących rysperydon. U mężczyzn może to objawiać się ginekomastią, galaktorą i priapizmem, u kobiet natomiast galaktorą i amenoreą.
Zaburzenia ruchowe
Rysperydon może powodować tardive dyskinesia – zaburzenie ruchowe charakteryzujące się mimowolnymi ruchami mięśni twarzy, języka i kończyn. Objawy obejmują mlaskanie lub marszczenie ust, nadymanie policzków, szybkie ruchy języka przypominające ruchy robaka, niekontrolowane ruchy żucia oraz nieprawidłowe ruchy rąk i nóg. To działanie niepożądane może być nieodwracalne, dlatego wymaga szczególnej uwagi klinicznej.
Działania niepożądane w populacjach szczególnych
U dzieci rysperydon może predysponować do zaburzeń wzrostu i dojrzewania płciowego, szczególnie w związku z hiperprolaktynemią. Dlatego szczególnie podkreśla się znaczenie pomiaru poziomów prolaktyny oraz zapobiegania i monitorowania rozwoju działań niepożądanych u tej grupy pacjentów.
U pacjentów w podeszłym wieku z demencją rysperydon może zwiększać ryzyko udaru mózgu i zgonu. Z tego powodu lek nie jest zaaprobowany przez FDA do leczenia problemów behawioralnych u starszych osób z demencją i posiada ostrzeżenie w czarnej ramce.
Leczenie farmakologiczne schizofrenii – przegląd dostępnych opcji
Współczesne leczenie schizofrenii opiera się głównie na farmakoterapii z zastosowaniem leków przeciwpsychotycznych, które można podzielić na dwie główne grupy: leki pierwszej generacji (typowe) oraz drugiej generacji (atypowe). Wybór odpowiedniego leku zależy od wielu czynników, w tym profilu objawów, tolerancji pacjenta oraz ryzyka działań niepożądanych.
Leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji
Leki atypowe są zazwyczaj pierwszym wyborem w leczeniu schizofrenii. Do najczęściej przepisywanych substancji czynnych drugiej generacji należą: rysperydon (Risperdal), olanzapina (Zyprexa), kwetiapina (Seroquel), aripiprazol (Abilify), paliperydyna (Invega), ziprazydona (Zeldox) oraz klozapina (Leponex).
Badania kliniczne wskazują, że olanzapina wykazuje konsekwentnie wyższą skuteczność w porównaniu z rysperdonem czy aripiprazolem w randomizowanych badaniach kontrolowanych. W badaniu CATIE liczba potrzebna do leczenia (NNT) dla olanzapiny w porównaniu z rysperdonem wynosiła około 10. Olanzapina charakteryzuje się również niższym wskaźnikiem przerywania leczenia, co wskazuje na korzystny stosunek skuteczności do tolerancji.
Klozapina zajmuje szczególne miejsce wśród leków przeciwpsychotycznych. Jest wyjątkowa tym, że często działa nawet wtedy, gdy inne leki zawiodły, jednak ze względu na konieczność monitorowania liczby białych krwinek nie jest pierwszym wyborem w leczeniu. Badania pokazują, że klozapina charakteryzuje się największym rozmiarem efektu terapeutycznego (standardowa różnica średnich 0,88) spośród wszystkich leków przeciwpsychotycznych.
Profile działań niepożądanych różnych leków
Różne leki przeciwpsychotyczne charakteryzują się odmiennymi profilami działań niepożądanych: sedacja występuje najczęściej przy klozapinie, olanzapinie i kwetiapinie, podczas gdy rysperydon, ziprazydona i aripiprazol powodują ją rzadziej. Zaburzenia funkcji seksualnych i podwyższone poziomy prolaktyny są najczęstsze przy rysperdonie, następnie przy olanzapinie i kwetiapinie.
Leki drugiej generacji są związane ze znaczącym przybieraniem na wadze i rozwojem zespołu metabolicznego. Olanzapina najczęściej powoduje przybieranie na wadze, zwiększony apetyt i senność. Kwetiapina najmniej prawdopodobnie powoduje objawy pozapiramidowe, a jej najczęstszymi działaniami niepożądanymi są senność, hipotonia ortostatyczna i zawroty głowy.
Leki przeciwpsychotyczne pierwszej generacji
Do leków typowych należą fenotiazyny (trifluoperazyna, perfenazyna), butyrofenony (haloperidol), tioksanteny (tiotiksen), dibenzoksazepiny (loksapina) oraz difenylobutylopiperidyny (pimozyd). Haloperidol pozostaje nadal ważnym lekiem w terapii schizofrenii, szczególnie w sytuacjach ostrych.
Światowa Organizacja Zdrowia zaleca, aby haloperidol lub chlorpromazyna były rutynowo oferowane osobom z zaburzeniami psychotycznymi (włącznie ze schizofrenią), podczas gdy leki drugiej generacji można rozważać jako alternatywę, jeśli dostępność może być zapewniona, a koszt nie stanowi ograniczenia.
Interakcje lekowe i przeciwwskazania
Rysperydon może wchodzić w interakcje z wieloma innymi lekami, co wymaga szczególnej ostrożności przy przepisywaniu i monitorowaniu terapii. Znanych jest 684 leków, które mogą wchodzić w interakcje z rysperdonem, w tym 126 interakcji głównych, 552 umiarkowanych i 6 drobnych.
Ważne interakcje lekowe
Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu rysperdonu z lekami opioidowymi, nasennymi, relaksantami mięśni czy lekami przeciwlękowymi lub przeciwpadaczkowymi, ponieważ może to prowadzić do niebezpiecznych lub zagrażających życiu działań niepożądanych związanych z nadmierną sedacją lub zaburzeniami oddychania.
Leki hipotensyjne, takie jak amlodipin, lizynopryl, losartan czy metoprolol, mogą nasilać hipotensyjny efekt rysperdonu. Leki stosowane w chorobie Parkinsona, jak lewodopa, pramipeksol czy ropinirol, mogą być mniej skuteczne przy jednoczesnym stosowaniu z rysperdonem.
Istotne jest również oddziaływanie na metabolizm rysperdonu. Leki indukujące enzymy wątrobowe, takie jak fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna czy fenobarbiton, mogą zmniejszać stężenie rysperdonu we krwi, wymagając zwiększenia dawki.
Przeciwwskazania
Głównymi przeciwwskazaniami do stosowania rysperdonu są uczulenie na substancję czynną lub paliperydynę, a także ciężkie choroby serca, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia rytmu serca, udar mózgu lub zawał serca w wywiadzie. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka jej rozwoju.
Monitorowanie terapii
Chociaż nie ma obowiązkowych wymagań dotyczących monitorowania stężeń leku w osoczu, europejskie wytyczne zdecydowanie zalecają monitorowanie stężeń rysperdonu ze względu na znaczną zmienność międzyosobniczą. Specyficzne parametry, które powinny być monitorowane podczas terapii, obejmują: poziom prolaktyny w surowicy, funkcjonowanie wątroby, funkcjonowanie metaboliczne, funkcjonowanie tarczycy, masę ciała lub BMI, wzrost, obwód talii, ciśnienie krwi, stężenie glukozy na czczo, insulinę, profil lipidowy na czczo oraz odstęp QTc.
Tabela porównawcza leków przeciwpsychotycznych
Substancja czynna |
Generacja |
Główne wskazania |
Typowe dawkowanie dobowe |
Główne działania niepożądane |
Rysperydon |
II |
Schizofrenia, ChAD, autyzm |
2-8 mg |
Hiperprolaktynemia, przyb. na wadze |
Olanzapina |
II |
Schizofrenia, ChAD |
5-20 mg |
Znaczne przyb. na wadze, sedacja |
Kwetiapina |
II |
Schizofrenia, ChAD, depresja |
150-800 mg |
Sedacja, hipotonia, zawroty |
Aripiprazol |
II |
Schizofrenia, ChAD |
10-30 mg |
Niepokój, bezsenność, akatyzja |
Haloperidol |
I |
Schizofrenia, stany ostre |
2-20 mg |
Objawy pozapiramidowe |
Klozapina |
II |
Schizofrenia lekoopora |
200-900 mg |
Agranulocytoza, sedacja |
Specjalne populacje pacjentów
Ciąża i karmienie piersią
Rysperydon może przenikać przez łożysko i potencjalnie powodować objawy pozapiramidowe lub objawy odstawienia u noworodków narażonych w trakcie trzeciego trymestru ciąży. Najnowsze badania nie wykazały jednoznacznego związku między rysperdonem a znaczącymi wadami rozwojowymi, poronieniami czy niekorzystnymi wynikami u matki lub płodu.
Przyjmowanie leków przeciwpsychotycznych w ostatnich 3 miesiącach ciąży może powodować problemy u noworodka, takie jak objawy odstawienia, problemy z oddychaniem, karmeniem, rozdrażnienie, drżenia oraz wiotkie lub sztywne mięśnie. Jednak nagłe przerwanie leczenia może prowadzić do nawrotu objawów psychotycznych, co również stanowi ryzyko dla matki i dziecka.
Dzieci i młodzież
U dzieci rysperydon może powodować większe niż oczekiwane przybieranie na wadze oraz u chłopców i nastolatków płci męskiej powiększenie piersi (ginekomastię). Maksymalna dawka dobowa dla dzieci wynosi 6 mg, a leczenie wymaga szczególnie starannego monitorowania.
Pacjenci w podeszłym wieku
U pacjentów w podeszłym wieku istnieje zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia problemów związanych z wątrobą, nerkami lub sercem, co może wymagać ostrożności i dostosowania dawki. Rysperydon nie powinien być stosowany do leczenia problemów behawioralnych u starszych osób z demencją ze względu na zwiększone ryzyko zgonu.
Postaci o przedłużonym uwalnianiu
Dostępne są długodziałające iniekcyjne formy rysperdonu podawane domięśniowo co 2 tygodnie (Risperdal Consta) lub co miesiąc (Risperidone ISM). Przed rozpoczęciem terapii iniekcyjną konieczne jest ustalenie tolerancji rysperdonu w postaci doustnej. Te formy podawania znacznie poprawiają adherencję pacjentów do terapii, co jest kluczowe dla skutecznego długoterminowego leczenia.
Jak długo trzeba przyjmować rysperydon?
Rysperydon może pomóc w kontroli objawów, ale nie wyleczy choroby. Może minąć kilka tygodni lub dłużej, zanim poczujesz pełne korzyści z rysperdonu. Kontynuuj przyjmowanie rysperdonu, nawet jeśli czujesz się dobrze. Czas trwania terapii zależy od rodzaju choroby i indywidualnej odpowiedzi na leczenie – w przypadku schizofrenii często jest to terapia długoterminowa lub nawet dożywotnia.
Czy rysperydon powoduje uzależnienie?
Rysperydon nie powoduje uzależnienia w klasycznym rozumieniu tego słowa. Jednak nagłe przerwanie leczenia może prowadzić do nawrotu objawów choroby podstawowej, dlatego zawsze należy stopniowo zmniejszać dawkę pod nadzorem lekarza.
Jakie są najczęstsze objawy przedawkowania?
Przedawkowanie rysperdonu zazwyczaj nie kończy się śmiercią, ale objawia się senność, sedacją, tachykardią, hipotensją i objawami pozapiramidowymi, co odzwierciedla nasilenie farmakologicznego działania leku. Dokumentowano również hiponatremię, przedłużenie odstępu QT i napady drgawkowe.
Czy można prowadzić samochód podczas przyjmowania rysperdonu?
Rysperydon może powodować senność, problemy z myśleniem lub kontrolą ruchów ciała, co może prowadzić do upadków, złamań lub innych urazów. Nie prowadź samochodu ani nie wykonuj innych czynności, które mogą być niebezpieczne, dopóki nie będziesz wiedzieć, jak ten lek na ciebie wpływa.
Co robić, jeśli zapomnę przyjąć dawkę?
Jeśli zapomnisz dawki doustnej, weź ją jak tylko sobie przypomnisz. Jeśli zbliża się czas na następną dawkę, pomiń zapomnianą dawkę i przyjmij tylko następną. Nie przyjmuj podwójnych ani dodatkowych dawek.
Czy rysperydon wpływa na masę ciała?
Tak, przybieranie na wadze jest jednym z najczęstszych działań niepożądanych rysperdonu. Leki drugiej generacji są związane ze znaczącym przybieraniem na wadze i rozwojem zespołu metabolicznego. Regularne monitorowanie masy ciała i parametrów metabolicznych jest niezbędne podczas terapii.
Czy można pić alkohol podczas przyjmowania rysperdonu?
Należy unikać picia alkoholu podczas stosowania rysperdonu. Ryzyko zawrotów głowy i senności może być zwiększone, jeśli pijesz alkohol podczas stosowania rysperdonu. Alkohol lub inne leki wpływające na ośrodkowy układ nerwowy mogą nasilać działania niepożądane tego leku, takie jak zawroty głowy, problemy z koncentracją, senność i problemy ze snem.
Kiedy należy skontaktować się z lekarzem?
Natychmiastowej interwencji lekarskiej wymaga wystąpienie objawów złośliwego zespołu neuroleptycznego, takich jak: drgawki, trudności z oddychaniem, szybkie bicie serca, wysoka gorączka, wysokie lub niskie ciśnienie krwi, zwiększone pocenie się, utrata kontroli nad pęcherzem, nietypowa sztywność mięśni lub niezwykła bladość skóry.
Czy rysperydon jest bezpieczny dla dzieci?
Rysperydon jest zaaprobowany do stosowania u dzieci w wieku 5-16 lat z autyzmem oraz u młodzieży powyżej 10 roku życia z chorobą afektywną dwubiegunową i powyżej 13 roku życia ze schizofrenią. Wymaga jednak szczególnie starannego monitorowania ze względu na większą wrażliwość dzieci na działania niepożądane.
Bibliografia
- Marder SR, Meibach RC. Risperidone in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry. 1994;151(6):825-835. DOI: 10.1176/ajp.151.6.825 PMID: 7514366
- Grant S, Fitton A. Risperidone. A review of its pharmacology and therapeutic potential in the treatment of schizophrenia. Drugs. 1994;48(2):253-273. DOI: 10.2165/00003495-199448020-00009 PMID: 7527327