Leki zawierające polatuzumab wedotyny

Polatuzumab wedotyny to koniugat przeciwciało-lek (ADC), składający się z przeciwciała monoklonalnego połączonego ze środkiem cytotoksycznym. Główne elementy tej substancji to:

• Przeciwciało monoklonalne – humanizowana immunoglobulina G1 (IgG1) skierowana przeciwko CD79b, białku występującemu na powierzchni limfocytów B
• Środek cytotoksyczny – monometyloaurystatyna E (MMAE), substancja antymitotyczna
• Łącznik – rozszczepialny przez enzymy lysosomalne, zapewniający połączenie kowalencyjne między przeciwciałem a MMAE

Substancja jest wytwarzana w komórkach jajnika chomika chińskiego przy użyciu technologii rekombinacji DNA.

Mechanizm działania

Polatuzumab wedotyny działa na zasadzie „konia trojańskiego”, dostarczając cytotoksyczny składnik bezpośrednio do komórek nowotworowych. Proces działania przebiega następująco:

1. Przeciwciało wiąże się z wysoką selektywnością do białka CD79b, które znajduje się na powierzchni limfocytów B (w tym złośliwych komórek B).
2. Po związaniu z CD79b, kompleks zostaje szybko wchłonięty do wnętrza komórki (internalizowany).
3. W środowisku lizosomalnym łącznik ulega rozszczepieniu przez enzymy proteolityczne.
4. Uwolniona MMAE wiąże się z mikrotubulami komórkowymi.
5. Efektem jest zahamowanie podziałów komórkowych i indukcja apoptozy (programowanej śmierci komórki).

Warto zauważyć, że ekspresja CD79b jest ograniczona głównie do komórek linii B (z wyjątkiem komórek plazmatycznych) oraz złośliwych limfocytów B, występując w ponad 95% przypadków chłoniaków rozlanych z dużych komórek B (DLBCL).

Wskazania do stosowania

Polatuzumab wedotyny jest wskazany w:

1. Leczeniu pierwszej linii – w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (schemat R-CHP) u dorosłych pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL), którzy nie byli wcześniej leczeni.
2. Leczeniu choroby nawrotowej/opornej – w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem u dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym DLBCL, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.

Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Polatuzumab wedotyny podaje się dożylnie w następujących schematach:

W leczeniu pierwszej linii (pacjenci nieleczeni wcześniej):

• 1,8 mg/kg masy ciała co 21 dni w skojarzeniu z R-CHP
• Leczenie obejmuje 6 cykli z polatuzumabem wedotyny + 2 dodatkowe cykle samego rytuksymabu

W chorobie nawrotowej/opornej:

• 1,8 mg/kg masy ciała co 21 dni w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem
• Leczenie obejmuje 6 cykli

U pacjentów o masie ciała powyżej 100 kg zaleca się nieprzekraczanie dawki 240 mg na cykl z powodu ograniczonego doświadczenia klinicznego.

Sposób podawania

• Podanie dożylne w infuzji
• Pierwsze podanie powinno trwać 90 minut, a pacjenta należy monitorować przez co najmniej 90 minut po zakończeniu infuzji
• Jeśli wcześniejsze infuzje były dobrze tolerowane, kolejne dawki można podać w ciągu 30 minut
• Przed pierwszym podaniem zaleca się premedykację lekiem przeciwhistaminowym i przeciwgorączkowym
• Lek musi być rozpuszczony i rozcieńczony z zachowaniem zasad aseptyki

Modyfikacje dawkowania

W przypadku neuropatii obwodowej

Modyfikacja dawkowania zależy od stopnia nasilenia neuropatii:

• Stopień 2: Zmniejszenie dawki do 1,4 mg/kg lub 1,0 mg/kg w zależności od typu neuropatii
• Stopień 3: Wstrzymanie leczenia do poprawy, a następnie zmniejszenie dawki
• Stopień 4: Trwałe odstawienie leku

W przypadku mielosupresji

• Neutropenia stopnia 3-4: Wstrzymanie leczenia do czasu, gdy bezwzględna liczba neutrofili (ANC) osiągnie wartość >1000/µl
• Małopłytkowość stopnia 3-4: Wstrzymanie leczenia do czasu, gdy liczba płytek krwi osiągnie wartość >75 000/µl

Farmakokinetyka

Wchłanianie i dystrybucja

• Po podaniu pierwszej dawki 1,8 mg/kg maksymalne stężenie MMAE skoniugowanej z przeciwciałem wynosi około 803 ng/ml
• Objętość dystrybucji jest zbliżona do objętości osocza i wynosi około 3,15 l
• MMAE wiąże się z białkami osocza w stopniu umiarkowanym (71-77%)

Metabolizm i eliminacja

• Polatuzumab wedotyny jest katabolizowany do małych peptydów, aminokwasów i nieskoniugowanej MMAE
• MMAE jest substratem dla CYP3A4/5
• Okres półtrwania MMAE skoniugowanej z przeciwciałem wynosi około 12 dni
• Okres półtrwania nieskoniugowanej MMAE wynosi około 4 dni
• Większość substancji jest wydalana z kałem, mniejsza część z moczem

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane

U pacjentów leczonych polatuzumabem wedotyny z R-CHP najczęściej występują:

• Neuropatia obwodowa (52,9%)
• Nudności (41,6%)
• Neutropenia (38,4%)
• Biegunka (30,8%)

U pacjentów leczonych polatuzumabem wedotyny z bendamustyną i rytuksymabem najczęściej występują:

• Neutropenia (45,7%)
• Biegunka (35,8%)
• Nudności (33,1%)
• Małopłytkowość (32,5%)
• Niedokrwistość (31,8%)
• Neuropatia obwodowa (30,5%)

Poważne działania niepożądane

• Gorączka neutropeniczna
• Posocznica
• Zapalenie płuc
• Ciężkie zakażenia

Szczególnie monitorowane działania niepożądane

1. Neuropatia obwodowa – może pojawić się już w pierwszym cyklu leczenia; pacjentów należy monitorować pod kątem takich objawów jak niedoczulica, przeczulica, parestezje, zaburzenia czucia, ból neuropatyczny, uczucie pieczenia, osłabienie mięśni
2. Mielosupresja – może wystąpić ciężka neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość; zaleca się profilaktyczne podawanie czynników wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF)
3. Zakażenia – mogą wystąpić ciężkie, zagrażające życiu lub śmiertelne zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (zapalenie płuc, posocznica, reaktywacja wirusa opryszczki i cytomegalowirusa)
4. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) – rzadkie, ale bardzo poważne powikłanie
5. Reakcje związane z infuzją – mogą wystąpić nawet 24 godziny po podaniu leku
6. Toksyczny wpływ na wątrobę – może wystąpić uszkodzenie komórek wątroby

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
• Aktywne, poważne zakażenie

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

• U pacjentów z klirensem kreatyniny ≥30 ml/min modyfikacja dawki nie jest konieczna
• Brak określonych zaleceń dla pacjentów z CrCL <30 ml/min

Zaburzenia czynności wątroby

• U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna
• Nie zaleca się stosowania u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby

Pacjenci w podeszłym wieku

• Nie jest wymagana modyfikacja dawki
• Należy pamiętać, że u pacjentów ≥65 lat częściej występują ciężkie działania niepożądane

Dzieci i młodzież

• Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci poniżej 18 lat nie zostały określone

Interakcje z innymi lekami

• Silne inhibitory CYP3A4 i P-gp (np. ketokonazol) mogą zwiększać ekspozycję na nieskoniugowaną MMAE o około 48%
• Silne induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina) mogą zmniejszać ekspozycję na nieskoniugowaną MMAE
• Pacjenci otrzymujący jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 powinni być ściślej monitorowani pod kątem działań toksycznych

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

• Kobiety w wieku rozrodczym – należy stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej 9 miesięcy po ostatniej dawce
• Mężczyźni – należy stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce; zaleca się zamrożenie próbek nasienia przed rozpoczęciem leczenia
• Ciąża – substancja może mieć szkodliwy wpływ na płód; nie jest zalecana do stosowania podczas ciąży
• Karmienie piersią – należy zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce

Skuteczność kliniczna

Skuteczność polatuzumabu wedotyny została wykazana w:

1. Badaniu POLARIX u pacjentów z DLBCL niepoddanych wcześniejszej terapii – wykazano, że schemat z polatuzumabem wedotyny (Polivy + R-CHP) w porównaniu do standardowej terapii (R-CHOP) poprawił odsetek przeżycia wolnego od progresji choroby.
2. Badaniu GO29365 u pacjentów z nawrotowym/opornym DLBCL – wykazano, że schemat z polatuzumabem wedotyny (Polivy + bendamustyna + rytuksymab) znacząco poprawił odsetek odpowiedzi całkowitych oraz całkowitą przeżywalność w porównaniu do schematu bez polatuzumabu.

Przechowywanie i przygotowywanie leku

• Przechowywać w lodówce (2-8°C)
• Nie zamrażać
• Chronić przed światłem
• Po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztwór zachowuje stabilność przez czas określony w zależności od użytego rozcieńczalnika (od 4 do 72 godzin)
• Roztwór po rekonstytucji powinien być bezbarwny do lekko brązowego, klarowny do lekko opalizującego

Podsumowanie

Polatuzumab wedotyny stanowi innowacyjne podejście do leczenia chłoniaków z komórek B, szczególnie DLBCL. Dzięki ukierunkowanemu mechanizmowi działania pozwala na dostarczenie leku cytotoksycznego bezpośrednio do komórek nowotworowych, oszczędzając zdrowe tkanki. Stosowany w schematach leczenia zarówno pierwszego rzutu, jak i w chorobie nawrotowej/opornej, znacząco poprawia wyniki leczenia pacjentów z tą chorobą. Wymaga jednak uważnego monitorowania pacjentów pod kątem działań niepożądanych, szczególnie neuropatii obwodowej i mielosupresji.