Okskarbazepina

Okskarbazepina – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Okskarbazepina – lek o działaniu przeciwpadaczkowym. Mechanizm działania okskarbazepiny polega na blokowaniu kanałów sodowych, co powoduje m.in. stabilizację nadmiernie pobudzonych błon komórek nerwowych. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie napadów częściowych przechodzących lub nie we wtórnie uogólnione napady toniczno-kloniczne, dzieci od 6 roku życia i dorosłych. 

Okskarbazepina dostępna jest w postaci tabletek i zawiesiny doustnej. Lek można stosować w monoterapii i leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Leczenie rozpoczyna się od dawki 600 mg na dobę (w dwóch dawkach podzielonych) i w razie potrzeby stopniowo zwiększa, aż do uzyskania pożądanej odpowiedzi klinicznej.

Możliwe działania niepożądane (najczęstsze): ból głowy, zawroty głowy, senność, podwójne widzenie, niewyraźne widzenie, oczopląs, zaburzenia uwagi, stan splątania, apatia, nerwowość, pobudzenie, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, bóle brzucha, uczucie zmęczenia, hiponatremia, astenia, wysypka, pokrzywka, łysienie, trądzik.

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Okskarbazepina – kompleksowy przewodnik po leku przeciwpadaczkowym

Okskarbazepina to nowoczesny lek przeciwpadaczkowy, który rewolucjonizuje leczenie padaczki od momentu swojego wprowadzenia na rynek. Należący do grupy pochodnych dibenzazepiny, stanowi udoskonaloną wersję karbamazepiny, oferując podobną skuteczność przy znacznie lepszej tolerancji i mniejszym ryzyku działań niepożądanych. Substancja ta, znana również pod nazwą międzynarodową oxcarbazepinum, została opracowana z myślą o pacjentach cierpiących na napady padaczkowe częściowe, które mogą przechodzić w wtórnie uogólnione napady toniczno-kloniczne. Jej wyjątkowy mechanizm działania, oparty na blokadzie kanałów sodowych bramkowanych napięciem, stabilizuje nadmiernie pobudzone neurony i przerywa nieprawidłowe wyładowania elektryczne w mózgu. Lek ten wyróżnia się również korzystnym profilem farmakokinetycznym – nie wymaga rutynowego monitorowania stężenia we krwi, charakteryzuje się przewidywalną absorbcją i ma mniejszy potencjał interakcji z innymi lekami w porównaniu z tradycyjnymi lekami przeciwpadaczkowymi. Okskarbazepina jest dostępna w Polsce pod różnymi nazwami handlowymi, w tym Trileptal, Oxepilax, Karbagen, a także w formie generycznej, co zapewnia pacjentom dostępność cenową i możliwość wyboru optymalnej formy leczenia.

Mechanizm działania okskarbazepiny

Okskarbazepina jest klasyfikowana jako prolek, co oznacza, że sama substancja nie wykazuje aktywności farmakologicznej. Po podaniu doustnym niemal natychmiast ulega przekształceniu w wątrobie do aktywnego metabolitu 10-monohydroksykarbazepiny (MHD), który jest odpowiedzialny za efekt terapeutyczny. Ten proces metaboliczny odbywa się poprzez enzym cytochromu P450-CYP2C19, zapewniając szybką aktywację leku w organizmie.

Mechanizm przeciwpadaczkowy okskarbazepiny jest złożony i wieloaspektowy. Główny mechanizm działania polega na hamowaniu powtarzających się wzbudzeń potencjałów czynnościowych w neuronach oraz zmniejszaniu przekazywania bodźców pobudzających przez synapsy poprzez blokadę kanałów sodowych bramkowanych napięciem. Dzieje się to poprzez zmniejszanie zdolności kanałów sodowych do powrotu ze stanu inaktywacji, czyli przez przedłużenie stanu refrakcji, w czasie którego nie ma możliwości wyzwolenia ponownego potencjału czynnościowego.

Dodatkowo, zwiększone przewodnictwo potasu oraz modulacja pobudzenia kanałów wapniowych przyczyniają się do działania przeciwdrgawkowego. Przypuszcza się również, że wzmożone przewodnictwo potasowe i modulacja zależnych od napięcia kanałów wapniowych mogą się przyczyniać do działania przeciwdrgawkowego.

Co istotne, okskarbazepina i MHD wzajemnie potęgują swoje farmakologiczne właściwości, co zwiększa skuteczność terapeutyczną leku. Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji z neuroprzekaźnikami w mózgu lub miejscami receptorowymi modulatora.

Farmakokinetyka i właściwości farmakologiczne

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu doustnym okskarbazepina wchłania się całkowicie z przewodu pokarmowego i nie jest zależna od obecności pokarmu, co oznacza, że lek można przyjmować zarówno podczas posiłków, jak i na czczo. Po podaniu doustnym okskarbazepina osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 4,5 godzinie.

Około 40% MHD wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Pozorna objętość dystrybucji MHD wynosi 49 litrów, a w zakresach terapeutycznych wiązanie z białkami jest niezależne od stężenia w osoczu.

Metabolizm i eliminacja

Biologiczny okres półtrwania okskarbazepiny wynosi jedynie 1,3-2,3 godziny, natomiast biologiczny okres półtrwania MHD wynosi około 9,3 godzin. Stan stacjonarny dla MHD występuje po 2-3 dniach stosowania okskarbazepiny dwa razy na dobę.

Eliminacja odbywa się głównie przez nerki w około 95% dawki, przede wszystkim w postaci metabolitów wolnych i skoniugowanych, podczas gdy jedynie 1% wydalane jest w postaci niezmienionej okskarbazepiny. MHD jest dalej metabolizowane w wątrobie poprzez reakcje sprzęgania z kwasem glukuronowym, a około 4% ulega reakcji utlenienia do nieaktywnej 10,11-dihydroksylowej pochodnej okskarbazepiny.

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Dzieci: U dzieci lek jest eliminowany szybciej, średnio o 40% w przeliczeniu na masę ciała. Średni klirens obliczany w oparciu o masę ciała u dzieci w wieku od 4 do 12 lat jest średnio o 40% większy niż analogiczne wartości u pacjentów dorosłych.

Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu okskarbazepiny w dawce pojedynczej i po wielokrotnym podaniu dawek ochotnikom w podeszłym wieku (60-82 lata) maksymalne stężenia w osoczu oraz wartości AUC dla MHD były o 30%-60% większe niż wartości uzyskane u młodszych ochotników.

Niewydolność nerek: U chorych z niewydolnością nerek (klirensem kreatyniny <30 ml/min) biologiczny okres półtrwania MHD wydłuża się o 60-90% (od 16 do 19 godzin), a dostępność biologiczna zwiększa się dwukrotnie.

Wskazania do stosowania

Okskarbazepina jest wskazana w leczeniu napadów częściowych (w tym napadów prostych, złożonych i częściowych przechodzących we wtórnie uogólnione napady toniczno-kloniczne) u dorosłych i dzieci powyżej 6 roku życia. Lek może być stosowany zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.

Skuteczność kliniczna

Badania kliniczne potwierdzają wysoką skuteczność okskarbazepiny w leczeniu padaczki:

• W systematycznym przeglądzie Cochrane wykazano, że okskarbazepina jako lek dodany może zwiększać odsetek pacjentów z 50% lub większą redukcją częstości napadów w porównaniu z leczeniem kontrolnym.
• Metaanaliza badań randomizowanych u dzieci z padaczką wykazała, że okskarbazepina jest skuteczna i dobrze tolerowana w populacji pediatrycznej.
• W badaniach porównujących okskarbazepiną z lewetiracetamem u niemowląt z padaczką ogniskową wykazano porównywalną skuteczność obu leków.

Badania kontrolowane z randomizacją wykazały podobną skuteczność okskarbazepiny w porównaniu z karbamazepiną, walproinianem i fenytoiną, przy czym okskarbazepina wykazała lepszą tolerancję niż karbamazepina i fenytoina.

Dawkowanie i sposób podawania

Dorośli

Monoterapia:

• Dawka początkowa: 600 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych
• Dawka podtrzymująca: można zwiększać o 600 mg na dobę co tydzień do maksymalnej dawki 2400 mg na dobę
• W kontrolowanych warunkach szpitalnych zwiększenie dawki do 2400 mg na dobę można osiągnąć w ciągu 48 godzin

Leczenie skojarzone:

• Dawka początkowa: 600 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych
• Większość pacjentów nie tolerowała dawki 2400 mg na dobę bez zmniejszenia dawek innych jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych, głównie z powodu objawów niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego

Dzieci i młodzież

W monoterapii i terapii skojarzonej leczenie okskarbazepiną należy zaczynać od dawki 8-10 mg/kg masy ciała na dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Dawka podtrzymująca wynosi 30-46 mg/kg masy ciała na dobę, osiągana w ciągu dwóch tygodni.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek: U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) leczenie należy rozpoczynać od dawki o połowę mniejszej niż zwykła dawka początkowa (300 mg na dobę).

Niewydolność wątroby: Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby.

Leczenie farmakologiczne padaczki – miejsce okskarbazepiny

Okskarbazepina odgrywa kluczową rolę w nowoczesnym leczeniu farmakologicznym padaczki, szczególnie napadów o ogniskowym początku. W leczeniu tej choroby stosuje się różne grupy leków przeciwpadaczkowych, każda z odmiennym mechanizmem działania.

Leki pierwszego rzutu w leczeniu napadów częściowych:

• Karbamazepina – klasyczny lek, ale o gorszej tolerancji niż okskarbazepina
• Okskarbazepina – nowoczesna alternatywa dla karbamazepiny
• Lamotrygina – szczególnie przydatna u kobiet w wieku rozrodczym
• Lewetiracetam – lek o szerokim spektrum działania
• Walproinian sodu – skuteczny w różnych typach napadów

Leki drugiego rzutu stosowane w terapii skojarzonej:

• Topiramat – może być stosowany w leczeniu skojarzonej padaczki lekoopornej
• Gabapentyna – jako lek dodatkowy w napadach częściowych
• Pregabalina – szczególnie przydatna w bólu neuropatycznym towarzyszącym
• Zonisamid – w leczeniu napadów częściowych i uogólnionych
• Lakozamid – nowoczesny lek z innowacyjnym mechanizmem działania

Okskarbazepina została uznana za standard opieki i najczęściej przepisywany lek w początkowym leczeniu padaczki ogniskowej, szczególnie w krajach azjatyckich. W przypadkach gdy pojedynczy lek przeciwpadaczkowy okazuje się nieskuteczny, co dotyczy około 25-30% przypadków, rozważa się zastosowanie politerapii, gdzie dołączenie drugiego leku zwiększa skuteczność o około 10%.

Lek przeciwpadaczkowy	Mechanizm działania	Główne wskazania	Uwagi
Okskarbazepina	Blokada kanałów sodowych	Napady częściowe ± wtórnie uogólnione	Lepsza tolerancja niż karbamazepina
Karbamazepina	Blokada kanałów sodowych	Napady częściowe ± wtórnie uogólnione	Wymaga monitorowania stężeń
Lamotrygina	Blokada kanałów sodowych	Napady częściowe, zespół Lennoxa-Gastauta	Wolne miareczkowanie dawki
Lewetiracetam	Modulacja uwalniania neuroprzekaźników	Napady częściowe, uogólnione	Szybkie miareczkowanie

Działania niepożądane i bezpieczeństwo stosowania

Najczęściej występujące działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są senność, bóle głowy, zawroty głowy, podwójne widzenie, nudności, wymioty i uczucie zmęczenia, które występują u ponad 10% pacjentów.

Bardzo często (≥1/10):

• Senność
• Bóle i zawroty głowy
• Podwójne widzenie
• Nudności i wymioty
• Uczucie zmęczenia

Często (≥1/100 do <1/10):

• Hiponatremia, ataksja, drżenie, oczopląs, zaburzenia uwagi, niepamięć, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia
• Pobudzenie, chwiejność afektu, stany splątania, depresja, apatia
• Biegunka, zaparcia, bóle brzucha, wysypka, łysienie, trądzik, astenia

Poważne działania niepożądane

Hiponatremia: U najwyżej 2,7% pacjentów leczonych okskarbazepiną stężenie sodu w surowicy wynosiło poniżej 125 mmol/l, było zazwyczaj bezobjawowe i nie wymagało zmiany leczenia. U pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami nerek przebiegającymi z małym stężeniem sodu lub u pacjentów leczonych jednocześnie produktami zmniejszającymi stężenie sodu przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć stężenie sodu w surowicy.

Ciężkie reakcje skórne: Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o występowaniu ciężkich odczynów skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej nekrolizy naskórka (zespołu Lyella) oraz rumienia wielopostaciowego. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia do ich wystąpienia wynosiła 19 dni.

Zaburzenia hematologiczne: W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu bardzo rzadko raportowano przypadki agranulocytozy, niedokrwistości aplastycznej i pancytopenii u pacjentów leczonych okskarbazepiną.

Czynniki ryzyka genetycznego

Allel HLA-B*1502 występuje u około 10% przedstawicieli populacji chińskiej Han i tajskiej i jest silnie powiązany z ryzykiem wystąpienia ciężkich reakcji skórnych. Jeżeli jest możliwe, pacjenci z tych grup etnicznych przed rozpoczęciem leczenia oksakarbazepiną powinni zostać przebadani na obecność tego allelu.

Przeciwwskazania i ostrzeżenia

Przeciwwskazania bezwzględne

Nadwrażliwość na substancję czynną, eslikarbazepinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na karbamazepinę, należy poinformować o możliwości wystąpienia u około 25-30% z nich reakcji nadwrażliwości na okskarbazepinę.

Szczególne ostrzeżenia

Zachowania samobójcze: U pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe opisywano występowanie myśli i zachowań samobójczych. Pacjentów należy obserwować, czy nie występują u nich myśli i zachowania samobójcze oraz rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia.

Niedoczynność tarczycy: Biorąc pod uwagę znaczenie hormonów tarczycy dla pourodzeniowego rozwoju dziecka, zaleca się monitorowanie czynność tarczycy u pacjentów z populacji pediatrycznej w trakcie leczenia okskarbazepiną.

Czynność wątroby i nerek: Opisywano bardzo rzadkie przypadki zapalenia wątroby. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zdarzenia dotyczącego wątroby, należy ocenić czynność tego narządu i rozważyć przerwanie stosowania leku.

Interakcje z innymi lekami

Wpływ okskarbazepiny na inne leki

Okskarbazepina i MHD są słabymi induktorami enzymów CYP3A4 i CYP3A5 cytochromu P450, co powoduje zmniejszenie stężenia leków metabolizowanych przez te enzymy.

Hormonalne środki antykoncepcyjne: Średnie wartości AUC dla etynyloestradiolu i lewonorgestrelu zmniejszyły się odpowiednio o 48-52% i 32-52%. Z tego względu okskarbazepina może zmniejszać skuteczność jednocześnie stosowanych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Leki immunosupresyjne: Okskarbazepina może prowadzić do zmniejszenia stężenia we krwi leków immunosupresyjnych, takich jak cyklosporyna i takrolimus.

Wpływ innych leków na okskarbazepiną

Silne induktory enzymów cytochromu P450 i/lub UGT (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i fenobarbital) zmniejszają u dorosłych stężenie MHD w osoczu o 29-40%.

Lek współstosowany	Wpływ na okskarbazepiną	Wpływ okskarbazepiny na lek
Karbamazepina	Zmniejszenie MHD o 40%	Zmniejszenie o 0-22%
Fenytoina	Zmniejszenie MHD o 29-35%	Zwiększenie o 0-40%
Lamotrygina	Brak wpływu	Brak wpływu
Walproinian	Zmniejszenie MHD o 0-18%	Brak wpływu

Stosowanie w ciąży i karmieniu piersią

Ciąża

Istnieje umiarkowana liczba danych dotyczących kobiet w ciąży (300-1000 ciąż), przy tym dane dotyczące związku okskarbazepiny z wadami wrodzonymi są ograniczone. Nie notuje się zwiększenia całkowitej częstości występowania wad wrodzonych po zastosowaniu okskarbazepiny w porównaniu z ich częstością w populacji ogólnej (2-3%).

Zalecenia dla kobiet w ciąży:

• Należy stosować minimalne dawki skuteczne oraz monoterapię, jeśli tylko to możliwe, zwłaszcza w pierwszych trzech miesiącach ciąży
• Zarówno przed ciążą, jak i w trakcie ciąży zaleca się suplementację kwasem foliowym
• Dane uzyskane od ograniczonej liczby kobiet wskazują, że stężenie MHD w osoczu może stopniowo zmniejszać się w czasie ciąży

Karmienie piersią

Okskarbazepina i jej czynny metabolit (MHD) przenikają do mleka kobiecego. Stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi dla obu substancji 0,5. Nie jest znany wpływ okskarbazepiny na niemowlę karmione piersią, dlatego nie należy stosować okskarbazepiny podczas karmienia piersią.

Monitorowanie terapii i zalecenia praktyczne

Monitorowanie stężenia leku

Chociaż związek pomiędzy stężeniem okskarbazepiny w osoczu a jej dawkowaniem, skutecznością kliniczną i tolerancją leku nie jest wyraźny, monitorowanie stężenia leku w osoczu może być przydatne w określonych sytuacjach.

Wskazania do monitorowania:

• Zmiany w czynności nerek
• Ciąża
• Jednoczesne stosowanie leków indukujących enzymy wątrobowe
• Ocena stosowania się pacjenta do zaleceń terapeutycznych

Można dostosować dawkę okskarbazepiny w oparciu o stężenie w osoczu mierzone 2-4 godziny po przyjęciu dawki, w celu utrzymania maksymalnego stężenia MHD w osoczu na poziomie <35 mg/l.

Praktyczne wskazówki

Rozpoczynanie terapii:

• Stopniowe zwiększanie dawki co około tydzień
• Obserwacja tolerancji, szczególnie na początku leczenia
• Monitorowanie stężenia sodu w surowicy po około 2 tygodniach, potem co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące leczenia

Odstawianie leku: Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, okskarbazepinę należy odstawiać stopniowo w celu zminimalizowania możliwości zwiększenia częstości napadów padaczkowych.

Bibliografia

1. McLean MJ, Schmutz M, Wamil AW, Olpe HR, Portet C, Feldmann KF. Oxcarbazepine: mechanisms of action. Epilepsia. 1994;35(Suppl 3):S5-9. DOI: 10.1111/j.1528-1157.1994.tb05949.x PMID: 8156978
2. May TW, Korn-Merker E, Rambeck B. Clinical pharmacokinetics of oxcarbazepine. Clin Pharmacokinet. 2003;42(12):1023-42. DOI: 10.2165/00003088-200342120-00002 PMID: 12959634