Leki zawierające midazolam

Midazolam – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Midazolam – krótko działający lek, który stosuje się w celu wywołania senności należący do grupy imidazobenzodiazepin. Mechanizm działania midazolamu nie został do końca wyjaśniony. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie bezsenności w przypadku ciężkich zaburzeń uniemożliwiających normalne funkcjonowanie, jako lek uspokajający na Oddziale Intensywnej Opieki Medycznej przed zabiegami chirurgicznymi lub diagnostycznymi, jako wprowadzenie i podtrzymanie znieczulenia ogólnego oraz jako wprowadzenie do znieczulenia wziewnego lub złożonego. 

Midazolam dostępny jest w postaci tabletek oraz roztworu do wstrzykiwań lub infuzji. 

Możliwe działania niepożądane: omamy, pobudzenie, stan splątania, zmęczenie, senność, ból głowy, zawroty głowy, bradykardia, niedociśnienie tętnicze, zakrzepowe zapalenie żył, nudności, wymioty, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej. Po podaniu dożylnym może pojawić się również rumień i/lub ból w miejscu podania.

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Midazolam – benzodiazepina o działaniu krótkookresowym

Midazolam stanowi jedną z najważniejszych substancji czynnych należących do grupy benzodiazepin, która od lat odgrywa kluczową rolę w praktyce anestezjologicznej, intensywnej terapii oraz medycynie ratunkowej. Ta unikalna substancja czynna wyróżnia się spośród innych benzodiazepin przede wszystkim swoją rozpuszczalnością w wodzie, co umożliwia jej podawanie różnymi drogami i zapewnia szybki początek działania. Dzięki tym właściwościom midazolam znalazł szerokie zastosowanie w procedurach wymagających szybkiej indukcji sedacji, analgezji czy amnezji. Jego wszechstronność sprawia, że jest wykorzystywany zarówno w skomplikowanych zabiegach chirurgicznych, jak i w ratownictwie medycznym, gdzie liczy się każda sekunda. Substancja ta charakteryzuje się również korzystnym profilem farmakologicznym, obejmującym szybkie działanie i względnie krótki okres półtrwania, co pozwala na precyzyjne kontrolowanie głębokości sedacji. W niniejszym artykule zostanie szczegółowo omówiony mechanizm działania midazolamu, jego farmakokinetyka, wskazania do stosowania, dawkowanie oraz najważniejsze działania niepożądane i interakcje lekowe.

Mechanizm działania midazolamu

Midazolam, podobnie jak wszystkie benzodiazepiny, wywiera swoje działanie poprzez oddziaływanie z układem GABA-ergicznym w ośrodkowym układzie nerwowym. Mechanizm ten polega na wiązaniu się z receptorami benzodiazepinowymi, które stanowią część kompleksu receptorów GABA-A. Te pentameryczne kanały chlorkowe składają się z różnych podjednostek, typowo dwóch podjednostek α, dwóch podjednostek β oraz jednej podjednostki γ.

Midazolam wiąże się w miejscu powstającym na granicy pomiędzy podjednostkami α i γ, w klasycznym miejscu wiązania benzodiazepin. Po związaniu zwiększa częstość otwierania kanałów chlorkowych w odpowiedzi na GABA. Powoduje to wzmocnienie hiperpolaryzacji błony neuronalnej i hamowanie, co przekłada się na działanie uspokajające, przeciwlękowe, amnestyczne, miorelaksacyjne i przeciwdrgawkowe.

Kluczowym aspektem działania midazolamu jest jego zdolność do allosterycznej modulacji aktywności receptora GABA-A, zwiększając częstość jego otwierania i powodując hiperpolaryzację błony komórkowej neuronu. W przeciwieństwie do barbiturianów, które zwiększają czas trwania otwarcia kanału, midazolam wpływa na częstość otwarcia, co przekłada się na jego specyficzny profil działania.

Ważne jest podkreślenie, że midazolam nie aktywuje bezpośrednio receptorów GABA-A, lecz zwiększa powinowactwo GABA do jego miejsca receptorowego na tym samym kompleksie receptorowym. To allosteryczne oddziaływanie wyjaśnia, dlaczego midazolam wywiera działanie tylko w obecności endogennego GABA, co stanowi naturalny mechanizm bezpieczeństwa.

Farmakokinetyka midazolamu

Wchłanianie i drogi podania

Midazolam charakteryzuje się unikalną właściwością rozpuszczalności w wodzie, która odróżnia go od innych benzodiazepin podawanych pozajelitowo. Ta rozpuszczalność w wodzie wynika z podstawienia imidazolu w pozycji 1,2 pierścienia 1,4-benzodiazepinowego i jest wspomagana tym, że midazolam jest solą kwasu.

Po podaniu domięśniowym bioszerokokość wynosi ponad 90%, z maksymalnym stężeniem w osoczu (Tmax) osiąganym typowo w ciągu 30 minut. Podanie donosowe powoduje szybkie wchłanianie systemowe, z Tmax około 10-15 minut. Podanie przez śluzówkę policzka jest również skuteczne, z Tmax około 25-30 minut.

Midazolam może być podawany różnymi drogami:

• Dożylnie – najszybszy początek działania (1-3 minuty)
• Domięśniowo – początek działania w ciągu 15 minut
• Donosowo – szczególnie przydatne u dzieci w nagłych przypadkach
• Przez śluzówkę policzka – stosowane w leczeniu drgawek u dzieci
• Doustnie – początek działania 10-20 minut

Dystrybucja i wiązanie z białkami

Objętość dystrybucji midazolamu u zdrowych dorosłych pacjentów wahała się od 1,0 do 3,1 L/kg w sześciu badaniach farmakokinetycznych pojedynczej dawki. U dorosłych i pacjentów pediatrycznych midazolam jest w około 97% związany z białkami osocza, głównie z albuminami.

Czynniki wpływające na objętość dystrybucji obejmują:

• Płeć żeńską
• Starszy wiek
• Otyłość
• Stan hemodynamiczny pacjenta

Metabolizm

Badania in vitro z mikrosomami wątroby ludzkiej wskazują, że biotransformacja midazolamu jest mediowana przez cytochrom P450-3A4. Ten enzym występuje także w błonie śluzowej przewodu pokarmowego oraz w wątrobie. 60-70% produktów biotransformacji stanowi 1-hydroksymidazolam (nazywany także alfa-hydroksymidazolamem), podczas gdy 4-hydroksymidazolam stanowi 5% lub mniej.

Midazolam jest metabolizowany do trzech głównych metabolitów:

• 1-hydroksymidazolam (α-hydroksymidazolam) – farmakologicznie aktywny
• 4-hydroksymidazolam – minimalnie aktywny
• α,4-dihydroksymidazolam – nieaktywny

Badania podania dożylnego 1-hydroksymidazolamu u ludzi sugerują, że 1-hydroksymidazolam jest co najmniej tak potentny jak związek macierzysty i może przyczyniać się do ogólnej aktywności farmakologicznej midazolamu.

Eliminacja i okres półtrwania

Sześć badań farmakokinetycznych pojedynczej dawki u zdrowych dorosłych wykazało okres półtrwania eliminacji od 1,8 do 6,4 godzin (średnio około 3 godzin). Okres półtrwania α (dystrybucja i redystrybucja) midazolamu został odnotowany jako 4-18 minut. Okres półtrwania β (metabolizm i wydalanie) wynosi 1,7-2,4 godziny.

Głównym produktem wydalania z moczem jest 1-hydroksymidazolam w postaci koniugatu glukuronowego; wykrywane są również mniejsze ilości koniugatów glukuronowych 4-hydroksy- i dihydroksymidazolamu. Ilość midazolamu wydalana w niezmienionej postaci z moczem po pojedynczej dawce dożylnej wynosi mniej niż 0,5%.

Wskazania do stosowania midazolamu

Anestezjologia i sedacja

Midazolam jest wskazany do podawania domięśniowego lub dożylnego jako premedykacja przed zabiegiem operacyjnym w celu uzyskania sedacji/anksjolitycznego działania/amnezji. W praktyce anestezjologicznej midazolam wykorzystywany jest do:

• Premedykacji – redukcja lęku przed zabiegiem
• Indukcji znieczulenia ogólnego – w dawkach 0,15-0,40 mg/kg i.v.
• Sedacji podczas procedur diagnostycznych i terapeutycznych
• Uzupełnienia znieczulenia regionalnego i miejscowego

Midazolam jest często stosowaną benzodiazepinę w okresie okołooperacyjnym. Jest skuteczny w osiąganiu sedacji proceduralnej, hipnozy, anksjolizy i amnezji anterogradualnej.

Status epilepticus i leczenie drgawek

Midazolam odgrywa szczególnie ważną rolę w leczeniu nagłych stanów drgawkowych. Leki takie jak midazolam są używane do przerywania trwających drgawek i tym samym unikania powikłań przedłużającego się status epilepticus. Leki te rozwiązują większość nagłych przypadków i działają najlepiej, gdy są podane wkrótce po tym, jak drgawki przekroczą pięć minut.

Według wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Epilepsji u dorosłych z status epilepticus, którzy nie mają założonego dostępu dożylnego, domięśniowy midazolam jest uważany za bardziej skuteczny niż dożylny lorazepam (poziom dowodów A).

Zalety midazolamu w leczeniu drgawek:

• Szybki początek działania
• Możliwość podania różnymi drogami
• Szczególnie przydatny gdy brak dostępu dożylnego
• Bezpieczny w stosowaniu przedszpitalnym

W badaniu RAMPART wykazano, że u pacjentów z status epilepticus domięśniowy midazolam jest co najmniej tak bezpieczny i skuteczny jak dożylny lorazepam w przerywaniu drgawek w warunkach przedszpitalnych.

Sedacja w intensywnej terapii

Midazolam może być wskazany jako ciągły wlew dożylny do sedacji pacjentów zaintubowanych i wentylowanych mechanicznie jako składnik anestezji lub podczas leczenia w warunkach intensywnej terapii.

W oddziałach intensywnej terapii midazolam jest wykorzystywany do:

• Sedacji pacjentów wentylowanych mechanicznie
• Kontroli niepokoju i agitacji
• Synchronizacji z respiratorem
• Amnezji podczas inwazyjnych procedur

Midazolam jest najczęściej stosowaną benzodiazepinę w oddziale intensywnej terapii ze względu na swój krótki okres półtrwania eliminacji, połączony z rozpuszczalnością w wodzie i przydatnością do ciągłego wlewu.

Dawkowanie midazolamu

Dawkowanie midazolamu musi być zawsze indywidualizowane w zależności od wskazania, wieku pacjenta, stanu klinicznego oraz współtowarzyszących leków.

Dorośli

Wskazanie	Droga podania	Dawka	Uwagi
Premedykacja	Domięśniowo	0,07-0,08 mg/kg (około 5 mg)	Do 1 godziny przed zabiegiem
Sedacja proceduralna	Dożylnie	1-2,5 mg powoli	Tytrować co 2-3 minuty
Indukcja znieczulenia	Dożylnie	0,15-0,35 mg/kg	W zależności od premedykacji
Sedacja w OIT	Wlew ciągły	0,01-0,05 mg/kg ładująco, potem 0,02-0,1 mg/kg/h	Tytrować do efektu

Pacjenci geriatryczni (>60 lat)

U pacjentów powyżej 60 lat dawki dożylne i domięśniowe midazolamu powinny być zmniejszone, a pacjenci w wieku 70 lat i więcej mogą być szczególnie wrażliwi. Zalecane redukcje dawek:

• Sedacja proceduralna: maksymalnie 1,5 mg przez 2 minuty
• Indukcja znieczulenia: redukcja o 20-50%
• Przedłużenie odstępów między dawkami

Pacjenci pediatryczni

W przeciwieństwie do pacjentów dorosłych, pacjenci pediatryczni generalnie otrzymują przyrosty midazolamu na podstawie mg/kg. Jako grupa, pacjenci pediatryczni generalnie wymagają wyższych dawek midazolamu (mg/kg) niż dorośli.

Sedacja proceduralna u dzieci:

• 6 miesięcy – 5 lat: 0,05-0,1 mg/kg i.v. (maksymalnie 0,6 mg/kg)
• 6-12 lat: 0,025-0,05 mg/kg i.v. (maksymalnie 0,4 mg/kg)
• 12-16 lat: dawkowanie jak u dorosłych

Status epilepticus

Obecne wytyczne zalecają początkową dawkę donosową lub przez śluzówkę policzka 0,3 mg/kg do maksymalnie 10 mg. Domięśniowy midazolam (10 mg) jest oparty na dowodach naukowych dla pacjentów bez dostępu dożylnego.

Działania niepożądane midazolamu

Działania niepożądane układu oddechowego i krążeniowego

Poważne i zagrażające życiu działania niepożądane ze strony układu sercowo-oddechowego, w tym hipowentylacja, niedrożność dróg oddechowych, bezdechy i hipotensja zostały zgłoszone w związku ze stosowaniem midazolamu.

Najczęstsze działania niepożądane obejmują:

• Depresja oddechowa (23,3% po i.v., 10,8% po i.m.)
• Bezdechy (15,4% po i.v.)
• Hipotensja
• Bradykardia lub tachykardia
• Zmniejszenie objętości oddechowej

Nieoczekiwane działania niepożądane, które nie były wcześniej udokumentowane w ulotce produktu, zostały zaobserwowane, w tym hipotermia, drgawki, niewydolność oddechowa, kwasica metaboliczna, wstrząs anafilaktyczny i śpiączka.

Reakcje paradoksalne

U wrażliwych osób midazolam może powodować reakcję paradoksalną, dobrze udokumentowane powikłanie benzodiazepin. Gdy to występuje, osoba może doświadczać lęku, ruchów mimowolnych, agresywnego lub gwałtownego zachowania, niekontrolowanego płaczu lub werbalizacji oraz innych podobnych efektów.

Działania niepożądane u pacjentów pediatrycznych

Następujące działania niepożądane związane ze stosowaniem dożylnego midazolamu u pacjentów pediatrycznych zostały zgłoszone w literaturze medycznej: desaturacja 4,6%, bezdechy 2,8%, hipotensja 2,7%, reakcje paradoksalne 2,0%, czkawka 1,2%, aktywność przypominająca drgawki 1,1% i oczopląs 1,1%.

Działania niepożądane u noworodków

Szybkie wstrzyknięcie powinno być unikane u populacji noworodków. Midazolam podawany szybko jako wstrzyknięcie dożylne (mniej niż 2 minuty) był związany z poważną hipotensją u noworodków, szczególnie gdy pacjent otrzymał także fentanyl.

Interakcje lekowe

Inhibitory CYP3A4

Przyjmowanie midazolamu z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do przedłużonej sedacji, ponieważ leki te zmniejszają jego klirens. Należy unikać stosowania midazolamu z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami. Przykłady umiarkowanych inhibitorów obejmują werapamil, klarytromycynę i erytromycynę. Silne inhibitory obejmują itrakonazol, diltiazem i ketokonazol.

Główne grupy leków wchodzących w interakcje:

Silne inhibitory CYP3A4:

• Azolowe leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol)
• Makrolidy (erytromycyna, klarytromycyna)
• Inhibitory proteazy HIV
• Antagoniści kanału wapniowego (diltiazem, werapamil)

Induktory CYP3A4:

• Rynikaryna
• Fenytoina
• Karbamazepina
• Zaczysko dziurawca

Inne depresanty OUN

Efekt sedacyjny dożylnego midazolamu jest nasilony przez każdy jednocześnie podawany lek, który obniża funkcje ośrodkowego układu nerwowego, szczególnie narkotyki (np. morfina, meperydyna i fentanyl), a także sekobarbitalu i droperidolu.

Sok grejpfrutowy

Sok grejpfrutowy zmniejsza aktywność enzymu CYP 450 i zwiększa poziom leku. Pacjenci powinni unikać spożywania produktów grejpfrutowych podczas leczenia midazolamem.

Przeciwwskazania i ostrożności

Przeciwwskazania bezwzględne

Iniekcyjny midazolam jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na lek. Benzodiazepiny są przeciwwskazane u pacjentów z ostrym wąskokątnym jaskrą.

Ostrożności specjalne

Pacjenci z chorobami układu oddechowego:

• Bezsenność (czasowe zatrzymanie oddechu podczas snu) – stosować ostrożnie. Może zwiększać ryzyko poważnych problemów z oddychaniem
• POChP
• Astma oskrzelowa

Pacjenci z chorobami wątroby: Według wytycznych Amerykańskiego Stowarzyszenia Badań Chorób Wątroby (AASLD), midazolam ma przedłużony okres półtrwania u pacjentów z marskością z powodu upośledzenia klirens wątrobowego.

Pacjenci z niewydolnością nerek: Zmiany w farmakokinetyce między pacjentami z przewlekłą chorobą nerek a zdrowymi osobami prawdopodobnie wynikają z różnic w wiązaniu z białkami osocza.

Leczenie farmakologiczne z wykorzystaniem midazolamu

W leczeniu różnych stanów chorobowych midazolam często jest stosowany w skojarzeniu z innymi substancjami czynnymi. Najczęściej wykorzystywane kombinacje obejmują:

Kombinacje w anestezjologii

Midazolam + fentanyl:

• Synergistyczne działanie sedacyjno-analgetyczne
• Redukcja dawek obu leków
• Zwiększone ryzyko depresji oddechowej

Midazolam + propofol:

• Połączenie benzodiazepin z lekiem anestetycznym
• Lepszy profil farmakokinetyczny
• Szybsze wybudzenie

Midazolam + ketamina:

• Wykorzystywane w anestezji pediatrycznej
• Działanie dysocjacyjne ketaminy z sedacyjnym midazolamu
• Stabilność hemodynamiczna

Terapia status epilepticus

W leczeniu przedłużających się drgawek midazolam może być stosowany w sekwencji z innymi lekami przeciwpadaczkowymi:

Terapia pierwszego rzutu:

• Midazolam (donosowo, domięśniowo, dożylnie)
• Lorazepam dożylnie
• Diazepam dożylnie lub doodbytniczo

Terapia drugiego rzutu (przy braku odpowiedzi):

• Fenytoina – lek przeciwpadaczkowy o długim działaniu
• Kwas walproinowy – szczególnie u pacjentów starszych
• Lewetiracetam – nowoczesny lek przeciwpadaczkowy
• Fenobarbital – przy opornych przypadkach

Terapia trzeciego rzutu:

• Propofol w ciągłym wlewie
• Tiopental w ciągłym wlewie
• Pentobarbital w ciągłym wlewie

Kombinacje w intensywnej terapii

Protokoły sedacji:

• Midazolam + morfina/fentanyl – klasyczna kombinacja
• Midazolam + propofol – przy potrzebie szybkiego wybudzenia
• Midazolam + deksmedetomidyna – u pacjentów kardiologicznych

Monitoring i bezpieczeństwo stosowania

Wymagania monitorowania

Ciągłe monitorowanie funkcji oddechowych i sercowych jest wymagane (tj. pulsoksymetria). Standard opieki obejmuje:

• Pulsoksymetria – ciągłe monitorowanie saturacji
• Monitoring EKG – obserwacja rytmu serca
• Pomiar ciśnienia tętniczego – regularne kontrole
• Ocena poziomu sedacji – skale sedacji (np. Richmond, Ramsay)
• Monitoring oddechu – częstość i głębokość oddechów

Flumazenil jako antidotum

Flumazenil, specyficzny antagonista receptora benzodiazepinowego, jest wskazany do całkowitego lub częściowego odwrócenia efektów sedacyjnych benzodiazepin i może być stosowany w sytuacjach, gdy przedawkowanie benzodiazepinami jest znane lub podejrzewane.

Dawkowanie flumazenilu:

• Dawka początkowa: 0,2 mg i.v.
• Dawki kolejne: 0,1 mg co minutę do maksymalnie 1 mg
• Onset działania: 1-2 minuty
• Czas działania: 30-60 minut

Wytyczne bezpieczeństwa

Wymagania sprzętowe:

• Dostęp do tlenu i sprzętu do wentylacji
• Sprzęt do intubacji odpowiedni do wieku
• Leki ratunkowe (flumazenil, wazopresory)
• Wykwalifikowany personel

Procedury bezpieczeństwa:

• Indywidualizacja dawkowania
• Wolne tytrowanie dawek
• Odpowiedni czas obserwacji między dawkami
• Gotowość do podjęcia resuscytacji

Zastosowanie w populacjach specjalnych

Ciąża i laktacja

Zwiększone ryzyko wad wrodzonych związane ze stosowaniem leków benzodiazepinowych zostało zasugerowane w kilku badaniach. Jeśli ten lek jest stosowany podczas ciąży, pacjentka powinna być poinformowana o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Status epilepticus w ciąży to krytyczny stan nagły wymagający natychmiastowego, wielodyscyplinarnego zarządzania w celu zapobiegania poważnej zachorowalności i śmiertelności matki i płodu z powodu powikłań takich jak hipoksja.

Geriatria

Ponieważ pacjenci geriatryczni mogą mieć zmienioną dystrybucję leku i zmniejszoną funkcję wątroby i/lub nerek, zalecane są zmniejszone dawki midazolamu.

Specjalne uwagi u osób starszych:

• Zwiększona wrażliwość na działanie
• Przedłużony okres działania
• Większe ryzyko upadków
• Ryzyko zaburzeń poznawczych

Pediatria

Bezpieczeństwo i skuteczność midazolamu do sedacji/anksjolizy/amnezji po pojedynczej dawce podaniu domięśniowym, dożylnie przez przerywane wstrzyknięcia i ciągły wlew zostały ustalone u pacjentów pediatrycznych i noworodkowych.

Szczególne zalecenia pediatryczne:

• Dawkowanie na podstawie rzeczywistej masy ciała
• U otyłych dzieci – dawkowanie według idealnej masy ciała
• Zwiększone ryzyko niedrożności dróg oddechowych
• Potrzeba dedykowanej osoby do monitorowania

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Niewydolność wątroby:

• Redukcja dawki o 50%
• Wydłużenie odstępów między dawkami
• Intensywne monitorowanie

Niewydolność nerek:

• Ryzyko kumulacji metabolitów
• Wydłużone działanie
• Ostrożność przy długotrwałym stosowaniu

Choroby układu sercowo-naczyniowego:

• Zwiększone ryzyko hipotensji
• Ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca
• Monitorowanie hemodynamiczne

Bibliografia

1. Peter JU, Dieudonné P, Zolk O. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Side Effects of Midazolam: A Review and Case Example. Pharmaceuticals (Basel). 2024;17(4):473. DOI: 10.3390/ph17040473 PMID: 38675433
2. Reves JG, Fragen RJ, Vinik HR, Greenblatt DJ. Midazolam: pharmacology and uses. Anesthesiology. 1985;62(3):310-24. PMID: 3156545