Kaletra to lek przeciwwirusowy, który jest stosowany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi. Jest stosowany u pacjentów zakażonych wirusem niedoboru odporności typu 1, który wywołuje nabyty zespół niedoboru odporności (AIDS). Lek jest dostępny na receptę. Wskazaniem do stosowania jest leczenie zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u pacjentów powyżej 2 roku życia w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
Lek Lopinavir + Ritonavir Accord jest lekiem przeciwretrowirusowym, który zawiera substancje czynne – lopinawir i rytonawir. Jest zalecany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi w celu ograniczenia rozwoju zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Lek jest stosowany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych, młodzieży oraz u dorosłych z zakażeniem HIV. Jest dostępny na receptę.
Lopinavir + Ritonavir Sandoz to lek przeciwretrowirusowy, który jest stosowany w leczeniu zakażeń wirusem HIV. Lek ten zawiera dwie substancje czynne – lopinawir i rytonawir. Lopinavir hamuje proteazę HIV, co uniemożliwia dojrzewanie cząsteczek wirusa i ich namnażanie w organizmie. Rytonawir zwiększa stężenie lopinawiru w osoczu, wzmacniając jego działanie na organizm. Lek jest zalecany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi. Jest dostępny na receptę.
Lek Lopinavir/Ritonavir Mylan to preparat złożony, zawierający inhibitory proteazy HIV – lopinawir i rytonawir. Jest stosowany w leczeniu skojarzonym dorosłych i dzieci powyżej 2 lat, zakażonych wirusem HIV-1. Lek jest dostępny na receptę. Zazwyczaj dawkowanie dla dorosłych i młodzieży wynosi 400 mg + 100 mg dwa razy na dobę. Dawkę stosowaną u dorosłych można podawać dzieciom o masie ciała powyżej 40 kg lub o powierzchni ciała powyżej 1,4 m².
Lopinavir/Ritonavir Viatris to lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu HIV. Zawiera dwie substancje czynne: lopinawir i rytonawir, które hamują namnażanie wirusa. Stosowany jest u dorosłych i dzieci od 2 lat w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi. Lek kontroluje poziom wirusa we krwi, wspomagając układ odpornościowy.
Lopinawir – lek o działaniu przeciwwirusowym. Mechanizm działania lopinawiru polega na hamowaniu proteazy HIV, co powoduje powstawanie niedojrzałych cząsteczek wirusa, które nie mają zdolności do zakażenia. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności.
Lopinawir dostępny jest w postaci tabletek i roztworu doustnego. Lek występuje w połączeniu z rytonawirem.
Możliwe działania niepożądane (najczęstsze): zakażenia górnych dróg oddechowych, niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, niepokój, ból głowy, zawroty głowy, bezsenność, nadciśnienie tętnicze, biegunka, nudności, zapalenie trzustki, wymioty, choroba refluksowa przełyku, bóle brzucha, niestrawność, zapalenie wątroby, ból mięśni, zaburzenia erekcji, zaburzenia miesiączkowania, zmęczenie.
Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10
Lopinawir wywiera swoje działanie przeciwwirusowe poprzez selektywne hamowanie proteazy HIV-1 oraz HIV-2. Proteaza wirusowa jest kluczowym enzymem w cyklu replikacyjnym wirusa, odpowiedzialnym za rozszczepianie długich łańcuchów prekursorowych białek wirusowych na mniejsze, funkcjonalne cząsteczki. Lopinawir blokuje ten proces, zapobiegając rozkładowi kompleksu poliproteinowego gag-pol, co skutkuje wytwarzaniem niedojrzałych, nieinfekcyjnych cząstek wirusa niezdolnych do dalszego zakażania komórek gospodarza.
Substancja wykazuje wysokie powinowactwo do proteazy wirusowej, znacznie większe niż do ludzkich proteas asparaginowych, co zapewnia jej selektywność działania. Aktywność przeciwwirusowa lopinawiru jest znacząco większa niż rytonawiru – stężenie hamujące wzrost wirusa o 50 procent jest około dziesięciokrotnie niższe dla lopinawiru. Dlatego w preparatach skojarzonych to właśnie lopinawir stanowi główny składnik aktywny odpowiedzialny za efekt terapeutyczny, podczas gdy rytonawir pełni funkcję inhibitora metabolicznego.
W trakcie długotrwałej terapii możliwe jest rozwinięcie oporności wirusowej na lopinawir. Badania in vitro wykazały, że zmniejszona wrażliwość na ten lek wiąże się z występowaniem specyficznych mutacji w genie proteazy, szczególnie w pozycjach aminokwasowych związanych z miejscem aktywnym enzymu. Mutacje te mogą powodować oporność krzyżową z innymi inhibitorami proteazy, takimi jak rytonawir czy indynawir, choć korelacja z lekami takimi jak amprenawir, sakwinawir czy nelfinawir jest mniej wyraźna.
Lopinawir charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który w znaczący sposób zależy od równoczesnego stosowania rytonawiru. Po podaniu doustnym substancja jest wchłaniana z przewodu pokarmowego, przy czym jej biodostępność podawana jako monoterapia wynosi zaledwie około 25 procent. Dlatego w praktyce klinicznej lopinawir zawsze podaje się w skojarzeniu z rytonawirem, co zwiększa jego biodostępność i stężenie w osoczu.
Wpływ pokarmu na wchłanianie leku zależy od postaci farmaceutycznej. W przypadku zawiesiny doustnej pokarm zawierający tłuszcz zwiększa dostępność biologiczną lopinawiru, dlatego preparat w tej formie należy przyjmować z posiłkiem. Natomiast tabletki można przyjmować niezależnie od posiłków, gdyż jedzenie nie wpływa istotnie na ich farmakokinetykę. Maksymalne stężenie lopinawiru w osoczu występuje około czterech godzin po podaniu.
Lopinawir wiąże się z białkami osocza w bardzo wysokim stopniu – od 98 do 99 procent. Jest prawie całkowicie metabolizowany w wątrobie przez izoenzym CYP3A cytochromu P450, głównie w reakcjach utleniania. Powstaje co najmniej 13 różnych metabolitów, z których najważniejsze to pochodne hydroksylowe. Rytonawir, będąc silnym inhibitorem CYP3A4, hamuje metabolizm lopinawiru i zapobiega jego szybkiemu rozpadowi, co prowadzi do wielokrotnego zwiększenia stężenia aktywnej substancji w osoczu.
Okres półtrwania lopinawiru wynosi około siedmiu godzin. Substancja jest wydalana głównie z kałem poprzez żółć – po podaniu pojedynczej dawki około 83 procent wydalane jest tą drogą, a jedynie około 10 procent z moczem. W postaci niezmienionej w kale znajduje się około 20 procent podanej dawki, natomiast w moczu zaledwie około 2 procent.
Głównym wskazaniem do stosowania lopinawiru jest leczenie zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 u dorosłych oraz dzieci powyżej 14 dnia życia, w niektórych preparatach od drugiego roku życia. Lek zawsze stosuje się w ramach skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, w połączeniu z innymi lekami antyretrowirusowymi.
U pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami proteazy wybór schematu terapeutycznego powinien opierać się na indywidualnych badaniach oporności wirusa oraz szczegółowej analizie historii wcześniejszego leczenia. Pozwala to na optymalizację terapii i zwiększenie szans na skuteczne zahamowanie replikacji wirusa.
Dawka lopinawiru stosowana w leczeniu jest uzależniona od wielu czynników, w tym wieku pacjenta, masy ciała, chorób towarzyszących oraz jednoczesnego stosowania innych leków. Standardowa dawka dobowa u dorosłych i młodzieży wynosi 800 miligramów lopinawiru w połączeniu z 200 miligramami rytonawiru, podawana w dwóch dawkach podzielonych. Oznacza to przyjmowanie 400 miligramów lopinawiru z 100 miligramami rytonawiru dwa razy dziennie.
U dzieci dawkowanie jest bardziej złożone i zależy od masy ciała oraz powierzchni ciała. Dzieci o masie ciała powyżej 40 kilogramów lub powierzchni ciała powyżej 1,4 metra kwadratowego mogą otrzymywać dawki stosowane u dorosłych. U młodszych dzieci dawkowanie musi być dokładnie obliczone przez lekarza prowadzącego terapię.
Lek dostępny jest w postaci tabletek powlekanych oraz roztworu doustnego. Forma płynna jest szczególnie przydatna u dzieci oraz pacjentów mających trudności z połykaniem tabletek. Ze względu na obecność glikolu propylenowego jako substancji pomocniczej, roztwór doustny jest przeciwwskazany u dzieci poniżej 14 dnia życia, kobiet w ciąży oraz pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub nerek.
Współczesne leczenie zakażenia HIV-1 opiera się na skojarzonym podawaniu kilku leków przeciwretrowirusowych o różnych mechanizmach działania. Celem terapii jest maksymalne zahamowanie replikacji wirusa, odbudowa układu odpornościowego oraz zapobieganie progresji choroby do fazy AIDS. Inhibitory proteazy, w tym lopinawir z rytonawirem, stanowią jeden z filarów takiej terapii.
W skojarzonych schematach leczenia zakażenia HIV-1 oprócz inhibitorów proteazy stosuje się także nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI), nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), inhibitory integrazy oraz inhibitory wejścia wirusa do komórki. Do najczęściej stosowanych substancji czynnych w polskiej praktyce klinicznej należą między innymi:
Wybór konkretnego schematu terapeutycznego zależy od wielu czynników, w tym fazy zakażenia, obecności oporności wirusowej, chorób współistniejących, możliwych interakcji lekowych oraz indywidualnej tolerancji pacjenta. W zachodnim świecie lopinawir z rytonawirem jest obecnie traktowany jako terapia drugiego rzutu, natomiast w krajach o niższym poziomie rozwoju gospodarczego nadal stanowi ważną opcję terapeutyczną, szczególnie u dzieci żyjących z HIV.
Absolutnym przeciwwskazaniem do stosowania lopinawiru jest nadwrażliwość na tę substancję, rytonawir lub którykolwiek składnik preparatu. Lek jest również przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.
Szczególnie istotne jest przeciwwskazanie do równoległego stosowania lopinawiru z lekami, których klirens w dużym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A4, a zwiększenie ich stężenia może skutkować ciężkimi lub zakończonymi zgonem działaniami niepożądanymi. Do takich leków należą między innymi alfuzosyna, ranolazyna, amiodaron, dronedaron, kwas fusydowy, neratynib, wenetoklaks, kolchicyna, astemizol, terfenadyna, pimozyd, lurazydon, kwetiapina, alkaloidy sporyszu, cyzapryd, lowastatyna, symwastatyna, lomitapid, syldenafil stosowany w nadciśnieniu płucnym, awanafil, wardenafil, midazolam podawany doustnie oraz triazolam.
Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C oraz zaburzeniami czynności wątroby wymagają szczególnej ostrożności podczas stosowania lopinawiru. U tych chorych istnieje zwiększone ryzyko ciężkich, potencjalnie letalnych reakcji niepożądanych ze strony wątroby. Konieczne jest regularne monitorowanie parametrów wątrobowych, a w przypadku ich pogorszenia należy rozważyć przerwanie leczenia lub odstawienie leku.
U chorych na hemofilię typu A oraz B leczonych inhibitorami proteazy, w tym lopinawirem z rytonawirem, istnieje zwiększone ryzyko nasilenia krwawień. Opisywano przypadki samoistnych krwiaków skórnych oraz wylewów krwi do jam stawowych. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII krzepnięcia. U ponad połowy zgłoszonych przypadków kontynuowano leczenie inhibitorami proteazy lub przywrócono je po czasowym przerwaniu. Pacjenci z hemofilią powinni być szczególnie uważnie monitorowani pod kątem objawów zwiększonego krwawienia.
Lopinawir może zwiększać ryzyko wystąpienia zapalenia trzustki oraz hipertriglicerydemii, która sama w sobie jest czynnikiem ryzyka zapalenia trzustki. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zapalenia trzustki, takich jak silny ból w nadbrzuszu, nudności, wymioty, lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych ze zwiększoną aktywnością lipazy lub amylazy w surowicy, należy rozważyć możliwość wystąpienia zapalenia trzustki. W razie jego rozpoznania konieczne jest zaprzestanie podawania lopinawiru.
Podczas stosowania lopinawiru możliwe jest zwiększenie masy ciała, wzrost poziomu glukozy oraz lipidów we krwi, w tym triglicerydów i cholesterolu. Należy regularnie monitorować te parametry podczas terapii. U niektórych pacjentów może dojść do rozwoju lub pogorszenia cukrzycy, hipertriglicerydemii oraz hipercholesterolemii.
Chociaż etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa i obejmuje stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężką immunosupresję oraz duży wskaźnik masy ciała, odnotowano przypadki tej choroby u pacjentów przyjmujących długotrwałą złożoną terapię przeciwretrowirusową. Pacjenci powinni być instruowani, aby kontaktowali się z lekarzem w przypadku bólu lub sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.
Należy zachować ostrożność u pacjentów ze schorzeniami układu sercowo-naczyniowego, podstawową organiczną chorobą serca oraz zaburzeniami w układzie bodźco-przewodzącym. Wykazano, że lopinawir z rytonawirem mogą powodować u części zdrowych dorosłych niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR w zapisie EKG.
Profile bezpieczeństwa lopinawiru oceniano w licznych badaniach klinicznych. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym jest biegunka, która pojawia się u znacznego odsetka pacjentów. Inne bardzo często występujące objawy to nudności oraz zakażenia górnych dróg oddechowych.
Do częstych działań niepożądanych należą:
Rzadziej mogą wystąpić poważniejsze działania niepożądane, takie jak martwica kości, niewydolność nerek, zespół Stevens-Johnsona czy zaburzenia rytmu serca. Pacjenci powinni niezwłocznie zgłaszać lekarzowi wszelkie niepokojące objawy.
Lopinawir oraz rytonawir są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450, dlatego mogą znacząco zwiększać stężenia w osoczu leków metabolizowanych głównie z udziałem tego izoenzymu. Może to prowadzić do nasilenia lub wydłużenia działania terapeutycznego oraz działań niepożądanych innych leków. Równocześnie lopinawir z rytonawirem mogą indukować swój własny metabolizm oraz zwiększać biotransformację niektórych leków metabolizowanych z udziałem innych izoenzymów cytochromu P450 oraz w wyniku sprzężenia z kwasem glukuronowym.
Równoległe stosowanie lopinawiru z rytonawirem z następującymi lekami jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych:
W przypadku wielu innych leków nie ma bezwzględnego przeciwwskazania, ale konieczne jest dostosowanie dawkowania lub staranny monitoring pacjenta:
Statyny – w przypadku konieczności stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA zaleca się prawastatynę lub fluwastatynę. Atorwastatyna i rozuwastatyna mogą być stosowane w najmniejszych możliwych dawkach z dokładnym monitorowaniem bezpieczeństwa.
Leki przeciwgruźlicze – ryfabutyna wymaga znacznego zmniejszenia dawki do 150 miligramów trzy razy w tygodniu. Ryfampicyna może znacząco zmniejszać stężenie lopinawiru i nie powinna być stosowana jednocześnie.
Doustne środki antykoncepcyjne – lopinawir z rytonawirem zmniejszają stężenie etynyloestradiolu, co może osłabiać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Zaleca się stosowanie dodatkowych lub alternatywnych metod antykoncepcji.
Leki stosowane w terapii HIV – niektóre leki przeciwretrowirusowe wymagają modyfikacji dawkowania przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem.
W pierwszych miesiącach pandemii COVID-19, na przełomie 2019 i 2020 roku, lopinawir z rytonawirem znalazł się w centrum zainteresowania jako potencjalny lek przeciwko nowemu koronawirusowi SARS-CoV-2. Nadzieje te opierały się na wcześniejszych badaniach in vitro oraz na modelach zwierzęcych, które sugerowały aktywność lopinawiru przeciwko koronawirusom wywołującym SARS oraz MERS. Jednak wyniki przeprowadzonych badań klinicznych były rozczarowujące.
W jednym z pierwszych randomizowanych badań klinicznych przeprowadzonym w Chinach nie wykazano wyraźnych korzyści z leczenia lopinawirem z rytonawirem u dorosłych chorych hospitalizowanych z powodu COVID-19 o ciężkim przebiegu w porównaniu z samą opieką standardową. Lek nie wpływał na czas do uzyskania poprawy klinicznej ani na ryzyko zgonu, wiązał się natomiast z częstszym występowaniem objawów niepożądanych ze strony układu pokarmowego.
Jeszcze bardziej przekonujące były wyniki dużego międzynarodowego badania RECOVERY prowadzonego w Wielkiej Brytanii. W badaniu tym, które objęło ponad 1500 pacjentów otrzymujących lopinawir z rytonawirem, nie zaobserwowano istotnych różnic w śmiertelności w ciągu 28 dni w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą standardowe leczenie. Lek nie zapobiegł także progresji choroby do stanu wymagającego zastosowania wentylacji mechanicznej i nie wpłynął na czas hospitalizacji. Na podstawie tych wyników w czerwcu 2020 roku przerwano losową kwalifikację pacjentów do grupy otrzymującej lopinawir z rytonawirem.
Wyniki te potwierdziły, że chociaż lopinawir jest skutecznym inhibitorem proteazy HIV, nie wykazuje klinicznie istotnego działania przeciwko koronawirusowi SARS-CoV-2 u pacjentów z COVID-19. Podkreśliło to znaczenie prawidłowo zaplanowanych i przeprowadzonych badań klinicznych z randomizacją w ocenie skuteczności potencjalnych leków, szczególnie w sytuacjach pandemicznych.
Lopinawir może być stosowany w czasie ciąży jedynie w uzasadnionych przypadkach klinicznych, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Brak jest wystarczających danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na zdolności reprodukcyjne.
Ze względu na zawartość glikolu propylenowego roztwór doustny lopinawiru z rytonawirem jest bezwzględnie przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Forma tabletkowa nie zawiera tej substancji pomocniczej.
Brak jest badań klinicznych opisujących wpływ lopinawiru na laktację, jednak badania na zwierzętach wykazują obecność substancji w mleku. Kobiety zakażone wirusem HIV nie powinny karmić piersią ze względu na ryzyko transmisji wirusa tą drogą do dziecka, niezależnie od stosowanej terapii antyretrowirusowej.
Brak jest wystarczających danych klinicznych opisujących skutki przedawkowania lopinawiru u ludzi. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach obserwowano objawy takie jak ślinotok, wymioty, biegunka, nieprawidłowe stolce, ataksja, odwodnienie, drżenie mięśni oraz obniżona aktywność.
W przypadku podejrzenia przedawkowania należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do najbliższego szpitala. Leczenie przedawkowania jest objawowe i wspomagające. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza dializa nie jest skuteczną metodą usuwania lopinawiru z organizmu.
Nie, lopinawir nigdy nie jest stosowany jako monoterapia. Zawsze podaje się go w skojarzeniu z rytonawirem, który hamuje jego metabolizm i zwiększa stężenie w osoczu. Dodatkowo lek musi być częścią złożonej terapii przeciwretrowirusowej obejmującej także inne leki antyretrowirusowe o różnych mechanizmach działania.
Nie. Pomimo początkowych nadziei i przeprowadzonych badań klinicznych, lopinawir z rytonawirem nie wykazał skuteczności w leczeniu COVID-19. Duże randomizowane badania kliniczne, w tym badanie RECOVERY, nie wykazały korzyści z zastosowania tego leku u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19.
Najczęstszym działaniem niepożądanym jest biegunka, która występuje u znacznego odsetka pacjentów. Inne częste objawy to nudności, wymioty, ból brzucha, ból głowy oraz zaburzenia metaboliczne, w tym podwyższone stężenie triglicerydów i cholesterolu we krwi. Większość tych objawów ma łagodne do umiarkowanego nasilenie.
Lopinawir z rytonawirem wchodzą w liczne interakcje z innymi lekami ze względu na silne hamowanie izoenzymu CYP3A4. Niektóre leki są bezwzględnie przeciwwskazane, inne wymagają modyfikacji dawkowania. Przed rozpoczęciem jakiejkolwiek nowej terapii, w tym leków dostępnych bez recepty czy suplementów diety, należy poinformować o tym lekarza prowadzącego.
Tak, lopinawir z rytonawirem zmniejszają stężenie etynyloestradiolu we krwi, co może osłabiać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny, niezależnie od drogi ich podania. Kobiety stosujące terapię lopinawirem powinny używać dodatkowych lub alternatywnych metod antykoncepcji.
Terapia lopinawirem jest z reguły długoterminowa i trwa przez wiele lat, często przez całe życie pacjenta. Zakażenie HIV-1 jest chorobą przewlekłą, a regularne stosowanie leków antyretrowirusowych pozwala na kontrolę replikacji wirusa, odbudowę układu odpornościowego i zapobieganie progresji do AIDS. Przerwanie terapii może prowadzić do szybkiego zwiększenia wiremii i pogorszenia stanu zdrowia.
Lopinawir nie ma bezpośredniego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów. Jednak jeśli wystąpią działania niepożądane takie jak zawroty głowy, zmęczenie czy nudności, które mogą zaburzyć koncentrację i czas reakcji, należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn do czasu ustąpienia tych objawów.
W przypadku pominięcia dawki należy jak najszybciej przyjąć zapomnianą dawkę, chyba że zbliża się czas przyjęcia kolejnej dawki. Nie należy podwajać dawki w celu uzupełnienia pominiętej. Regularne przyjmowanie leków zgodnie z zaleceniami jest kluczowe dla skuteczności terapii przeciwretrowirusowej.
U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C istnieje zwiększone ryzyko ciężkich reakcji niepożądanych ze strony wątroby podczas stosowania lopinawiru. Konieczne jest regularne monitorowanie parametrów wątrobowych, w tym aktywności enzymów aminotransferaz (AST, ALT) oraz bilirubiny. W przypadku pogorszenia czynności wątroby lekarz może zdecydować o przerwaniu leczenia lub odstawieniu preparatu. U osób bez wcześniejszych chorób wątroby ryzyko hepatotoksyczności jest znacznie niższe, jednak nadal zaleca się okresową kontrolę funkcji wątroby podczas długotrwałej terapii.
