Leki zawierające lewozymendan

Lewozymendan – innowacyjny sensytyzator wapnia w leczeniu niewydolności serca

Lewozymendan stanowi jedną z najważniejszych innowacji w leczeniu ostrej niewydolności serca z ostatnich dziesięcioleci. Ten unikalny sensytyzator wapnia różni się fundamentalnie od tradycyjnych leków inotropowych, oferując pacjentom nowe możliwości terapeutyczne w trudnych klinicznie sytuacjach. Jego wielokierunkowy mechanizm działania obejmuje zwiększenie kurczliwości serca bez wzrostu zużycia tlenu przez mięsień sercowy, rozszerzenie naczyń krwionośnych oraz działanie kardioprotekcyjne. Substancja ta zyskała szczególne uznanie w Europie, gdzie jest dostępna pod nazwą handlową Simdax, chociaż nadal oczekuje na rejestrację w Stanach Zjednoczonych. Badania kliniczne obejmujące ponad 3500 pacjentów potwierdzają skuteczność lewozymendanu w poprawie parametrów hemodynamicznych i jakości życia chorych z ostrą niewydolnością serca, szczególnie u tych otrzymujących beta-blokery.

Mechanizm działania i farmakologia

Lewozymendan wyróżnia się wśród leków inotropowych swoim trójkierunkowym mechanizmem działania, który obejmuje pozytywny wpływ inotropowy, działanie rozszerzające naczynia oraz efekt kardioprotekcyjny. Główny mechanizm działania polega na zwiększeniu wrażliwości kompleksu troponiny C na wapń poprzez bezpośrednie wiązanie się z tym białkiem w sposób zależny od stężenia jonów wapnia. To rewolucyjne podejście różni się od wszystkich innych leków inotropowych, które zwiększają stężenie wewnątrzkomórkowego wapnia, co może prowadzić do niebezpiecznych skutków ubocznych.

Unikalna właściwość lewozymendanu polega na tym, że podczas skurczu (systole) zwiększa wrażliwość aparatu kurczliwego na wapń, co prowadzi do silniejszego skurczu serca przy niskim koszcie energetycznym. Podczas rozkurczu (diastole), gdy stężenie wapnia spada, wrażliwość na ten jon również maleje, co pozwala na prawidłowe lub nawet poprawione rozluźnienie mięśnia sercowego. Ten mechanizm zapewnia prawidłową funkcję rozkurczową serca, co jest kluczowe dla pacjentów z niewydolnością serca.

Drugi aspekt działania lewozymendanu dotyczy jego wpływu na kanały potasowe wrażliwe na ATP (KATP) w komórkach mięśni gładkich naczyń. Otwieranie tych kanałów prowadzi do rozszerzenia naczyń tętniczych, żylnych i wieńcowych, co skutkuje zmniejszeniem zarówno preload (przedciążenia), jak i afterload (powtórciążenia) serca. To działanie rozszerzające naczynia przyczynia się do poprawy wydajności hemodynamicznej bez zwiększania pracy serca.

Trzeci element działania farmakologicznego lewozymendanu obejmuje jego właściwości kardioprotekcyjne. Lek otwiera mitochondrialne kanały potasowe KATP w kardiomiocytach, co prowadzi do oszczędzania energii komórkowej i ochrony przed uszkodzeniem niedokrwiennym. Ten mechanizm ma szczególne znaczenie w sytuacjach ostrej niewydolności serca, gdzie komórki mięśnia sercowego są narażone na stres oksydacyjny i niedobór tlenu.

Farmakokinetyka i aktywne metabolity

Farmakokinetyka lewozymendanu charakteryzuje się liniowym wzrostem stężenia w zakresie dawek terapeutycznych 0,05-0,2 μg/kg/min. Lek ma krótki okres półtrwania około 1 godziny, co umożliwia szybki początek działania i kontrolę efektów terapeutycznych. Jednak pomimo krótkiego okresu półtrwania substancji macierzystej, działanie hemodynamiczne lewozymendanu utrzymuje się znacznie dłużej – nawet do tygodnia po zakończeniu infuzji.

Kluczową rolę w przedłużonym działaniu lewozymendanu odgrywają jego aktywne metabolity, szczególnie OR-1896. Ten metabolit powstaje w wyniku skomplikowanego procesu metabolicznego, w którym lewozymendan jest wydalany do jelita cienkiego, gdzie bakterie jelitowe redukują wiązanie N-N do nieaktywnego metabolitu OR-1855. Następnie OR-1855 jest ponownie wchłaniany i metabolizowany przez N-acetyltransferazę 2 (NAT2) do aktywnego metabolitu OR-1896.

OR-1896 ma właściwości farmakologiczne podobne do lewozymendanu, ale charakteryzuje się znacznie dłuższym okresem półtrwania wynoszącym 70-80 godzin u pacjentów z niewydolnością serca. Maksymalne stężenia tego metabolitu osiągane są około 60-80 godzin po rozpoczęciu infuzji, co tłumaczy długotrwałe działanie terapeutyczne. Aktywność enzymów acetylatowych (szybcy i wolni acetylatorzy) wpływa na stężenia OR-1896, przy czym szybcy acetylatorzy mają około 3,5-krotnie wyższe stężenia tego metabolitu.

Steady-state stężenia lewozymendanu osiągane są w ciągu 4-5 godzin od rozpoczęcia ciągłej infuzji. Lek jest intensywnie metabolizowany przez koniugację z glutationem do koniugatów cysteinowych i cysteinylo-glycynowych, które są następnie wydalane drogą nerkową i żółciową. Około 5% dawki lewozymendanu jest przekształcane w aktywny metabolit OR-1896.

Zastosowania kliniczne i wskazania

Głównym wskazaniem do stosowania lewozymendanu jest ostra dekompensacja ciężkiej przewlekłej niewydolności serca w sytuacjach, gdy konwencjonalna terapia nie jest wystarczająca, a podanie leku inotropowego jest uznane za odpowiednie. Szczególnie korzystne jest zastosowanie lewozymendanu u pacjentów już otrzymujących beta-blokery, ponieważ jego działanie nie jest zależne od receptorów beta-adrenergicznych.

W praktyce klinicznej lewozymendan znajduje zastosowanie w kilku specyficznych scenariuszach:

Ostra niewydolność serca z niskim rzutem: Pacjenci z ostrą dekompensacją niewydolności serca, którzy pozostają duszni pomimo terapii diuretykami dożylnymi, stanowią główną grupę docelową dla terapii lewozymendanem. Lek jest szczególnie skuteczny u chorych z frakcją wyrzutową lewej komory poniżej 35% oraz u tych z objawami hipoperfuzji narządowej.

Wstrząs kardiogenny: Chociaż nie jest to oficjalne wskazanie, lewozymendan wykazuje obiecujące wyniki w leczeniu wstrząsu kardiogennego, szczególnie po zawale serca z uniesieniem odcinka ST. Jego zdolność do poprawy kurczliwości serca bez zwiększania zapotrzebowania na tlen czyni go atrakcyjną opcją u pacjentów w stanie krytycznym.

Chirurgia serca: Lewozymendan jest coraz częściej stosowany w okresie okołooperacyjnym u pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym, szczególnie tych z upośledzoną funkcją skurczową lewej komory. Lek może być używany jako „most terapeutyczny” przed i po operacji, pomagając w utrzymaniu stabilności hemodynamicznej.

Wsparcie prawokomorowe: W przypadkach niewydolności prawej komory serca, szczególnie po operacjach kardiochirurgicznych, lewozymendan może pomóc w poprawie funkcji prawokomorowej dzięki swojemu działaniu inotropowemu i zmniejszeniu oporu naczyniowego płucnego.

Protokoły dawkowania i administracji

Lewozymendan jest dostępny jako koncentrat do infuzji dożylnych w stężeniu 2,5 mg/ml. Standardowy protokół dawkowania nie obejmuje dawki początkowej (bolus), ponieważ zwiększa ona ryzyko działań niepożądanych, szczególnie hipotensji. Zalecana metoda podawania to stopniowane zwiększanie dawki infuzji ciągłej.

Standardowy protokół obejmuje:

• Rozpoczęcie infuzji z szybkością 0,05-0,1 μg/kg/min
• Po godzinie tolerancji, zwiększenie do 0,1 μg/kg/min
• Po kolejnej godzinie, ewentualne zwiększenie do maksymalnej dawki 0,2 μg/kg/min
• Całkowity czas infuzji: 24 godziny

Monitorowanie podczas terapii powinno obejmować:

Parametr	Częstotliwość kontroli	Uwagi
Ciśnienie tętnicze	Co 15 min przez pierwszą godzinę, następnie co godzinę	Szczególna uwaga na hipotensję
Rytm serca (EKG)	Ciągłe monitorowanie	Ryzyko zaburzeń rytmu, wydłużenie QT
Stężenie potasu	Co 12 godzin	Ryzyko hipokalemii
Funkcja nerek	Codziennie	Konieczna ostrożność przy niewydolności nerek

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek nie jest wymagana korekta dawki, jednak należy spodziewać się bardziej nasilonego i przedłużonego działania hemodynamicznego ze względu na zwiększone stężenia aktywnego metabolitu. Lewozymendan jest przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m²).

Badania kliniczne i dowody naukowe

Lewozymendan posiada jedną z najobszerniejszych baz dowodów naukowych wśród leków stosowanych w ostrej niewydolności serca. Program badań klinicznych obejmował ponad 3500 pacjentów w badaniach II i III fazy, w tym kluczowe studia LIDO, RUSSLAN, REVIVE-I, REVIVE-II i SURVIVE.

Badanie LIDO (Levosimendan Infusion versus Dobutamine) było podwójnie ślepym, randomizowanym badaniem obejmującym 203 pacjentów z niewydolnością serca o niskim rzucie, wymagających inwazyjnego monitorowania hemodynamicznego. Wyniki pokazały znaczącą przewagę lewozymendanu nad dobutaminą w zakresie poprawy parametrów hemodynamicznych oraz 31-dniowej śmiertelności (8% vs 17%, p=0,049). Korzyści utrzymywały się również w 180-dniowej obserwacji.

Badanie RUSSLAN (Randomized Study on Safety and Effectiveness of Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure after an Acute Myocardial Infarct) obejmowało 500 pacjentów z niewydolnością lewokomorową po ostrym zawale serca. Lewozymendan w porównaniu z placebo wykazał tendencję do zmniejszenia śmiertelności w 180-dniowej obserwacji (23% vs 31%, p=0,053) oraz istotną poprawę w zakresie wystąpienia hipotensji lub wstrząsu kardiogennego.

Program REVIVE (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy) składał się z dwóch badań – pilotażowego REVIVE-I (100 pacjentów) i głównego REVIVE-II (600 pacjentów). REVIVE-II wykazało, że większy odsetek pacjentów otrzymujących lewozymendan uległ poprawie w punktach czasowych 6h, 24h i 5 dni (p=0,015), a średni czas hospitalizacji był o 1,9 dnia krótszy (7,0 vs 8,9 dnia).

Badanie SURVIVE (Survival of Patients With Acute Heart Failure In Need of Intravenous Inotropic Support) było największym badaniem porównującym lewozymendan z dobutaminą u 1327 pacjentów z ostrą niewydolnością serca. Chociaż nie osiągnięto pierwotnego punktu końcowego (zmniejszenie śmiertelności o 25% w ciągu 6 miesięcy), analiza podgrup wykazała przewagę lewozymendanu u pacjentów otrzymujących beta-blokery oraz tych z wcześniejszą niewydolnością serca.

Metaanalizy nowszych badań sugerują, że lewozymendan może oferować korzyści w zakresie przeżywalności, szczególnie u wyselekcjonowanych grup pacjentów, w tym osób z ciężką niewydolnością serca poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym.

Działania niepożądane i przeciwwskazania

Profil bezpieczeństwa lewozymendanu jest generalnie korzystny, ale wymaga odpowiedniego monitorowania i świadomości potencjalnych działań niepożądanych. Najczęstsze działania niepożądane są związane z działaniem rozszerzającym naczynia i obejmują:

Hipotensja jest najczęstszym działaniem niepożądanym, występującym u znacznej części pacjentów. Może prowadzić do zawrotów głowy, osłabienia, a w skrajnych przypadkach do omdleń. Ryzyko hipotensji jest szczególnie wysokie u pacjentów z początkowym niskim ciśnieniem tętniczym lub hipowolemią.

Zaburzenia rytmu serca mogą obejmować migotanie przedsionków, dodatkowe skurcze, tachykardię przedsionkową i komorową. W przeciwieństwie do innych leków inotropowych, lewozymendan rzadziej wywołuje groźne zaburzenia rytmu komorowego, ponieważ nie zwiększa wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia.

Ból głowy jest częstym objawem związanym z działaniem rozszerzającym naczynia. Zwykle ma charakter łagodny do umiarkowanego i można go kontrolować za pomocą standardowych leków przeciwbólowych.

Hipokalemia może wystąpić wskutek aktywacji kanałów potasowych, prowadząc do zwiększonej utraty potasu. Regularne monitorowanie i suplementacja potasu mogą być konieczne.

Nudności i wymioty to objawy ze strony przewodu pokarmowego, które można kontrolować za pomocą leków przeciwwymiotnych i odpowiedniej diety.

Przeciwwskazania do stosowania lewozymendanu obejmują:

Przeciwwskazanie	Uzasadnienie
Ciężka hipotensja objawowa (SBP <70 mmHg)	Ryzyko dalszego spadku ciśnienia
Ciężkie mechaniczne przeszkody w wypływie/napływie krwi	Stenoza aortalna, mitralna
Ciężka niewydolność nerek (CC <30 ml/min)	Kumulacja aktywnych metabolitów
Ciężka niewydolność wątroby	Zaburzenie metabolizmu
Wydłużony QTc lub skłonność do torsade de pointes	Ryzyko groźnych arytmii

Specjalne populacje pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek: Lewozymendan może być stosowany u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek, jednak należy spodziewać się intensywniejszego i bardziej przedłużonego działania ze względu na akumulację aktywnego metabolitu OR-1896. U pacjentów dializowanych aktywne metabolity nie są skutecznie usuwane przez dializę, co może prowadzić do przedłużonego działania terapeutycznego.

Pacjenci z niewydolnością wątroby: U chorych z upośledzoną funkcją wątroby metabolizm lewozymendanu może być zaburzony, co wymaga szczególnej ostrożności i ewentualnej redukcji dawki. Ciężka niewydolność wątroby stanowi przeciwwskazanie do stosowania leku.

Pacjenci w ciąży i karmiące: Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania lewozymendanu w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały pewne dowody uszkodzenia płodu, jednak znaczenie kliniczne tych obserwacji jest niepewne. Lek przenika do mleka matki u zwierząt, jednak brak danych u ludzi.

Pacjenci pediatryczni: Profil farmakokinetyczny lewozymendanu u dzieci z wrodzonymi wadami serca jest podobny do dorosłych pacjentów z niewydolnością serca. Aktywny metabolit OR-1896 jest wykrywalny w osoczu 10 godzin po rozpoczęciu 48-godzinnej infuzji u noworodków i pozostaje mierzalny do 14 dni po zakończeniu podawania.

Leczenie farmakologiczne niewydolności serca – miejsce lewozymendanu

W kompleksowym leczeniu farmakologicznym niewydolności serca lewozymendan zajmuje szczególne miejsce jako lek ratunkowy w ostrych dekompensacjach. Podstawą terapii przewlekłej niewydolności serca pozostają inhibitory ACE lub ARB (jak ramipril, perindopril, walsartan, candesartan), beta-blokery (bisoprolol, karwedilol, metoprolol), antagoniści mineralokortykoidów (spironolakton, eplerenon) oraz nowsze leki jak inhibitory SGLT2 (dapagliflozyna, empagliflozyna).

W ostrych dekompensacjach pierwszą linią pozostają diuretyki pętlowe (furosemid, torasemid), jednak gdy standardowa terapia zawodzi, lewozymendan oferuje unikalną alternatywę. W przeciwieństwie do tradycyjnych amin katecholowych (dopamina, dobutamina, adrenalina), które zwiększają zapotrzebowanie na tlen i mogą pogorszyć rokowanie długoterminowe, lewozymendan poprawia funkcję serca bez zwiększania konsumpcji tlenu przez miokardium.

Szczególną zaletą lewozymendanu jest jego skuteczność u pacjentów otrzymujących beta-blokery. Podczas gdy dobutamina i inne leki działające przez receptory beta-adrenergiczne mogą mieć ograniczoną skuteczność u tych chorych, lewozymendan zachowuje pełną aktywność dzięki odmiennemu mechanizmowi działania.

W wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego lewozymendan otrzymał rekomendację klasy IIa (poziom dowodów B) w leczeniu ostrej niewydolności serca, co oznacza, że jego zastosowanie powinno być rozważane w odpowiednich przypadkach klinicznych.

Porównanie z innymi lekami inotropowymi

Lewozymendan wyróżnia się znacząco spośród innych dostępnych leków inotropowych. W porównaniu z dobutaminą, która jest najczęściej stosowanym lekiem inotropowym, lewozymendan oferuje kilka przewag: nie zwiększa zapotrzebowania na tlen przez miokardium, zachowuje skuteczność u pacjentów otrzymujących beta-blokery, ma długotrwałe działanie dzięki aktywnym metabolitom oraz potencjalnie lepszy profil bezpieczeństwa w zakresie zaburzeń rytmu.

Inhibitory fosfodiesterazy III, takie jak milrinon, podobnie jak lewozymendan wywierają działanie inotropowe i rozszerzające naczynia (inodilatory), jednak zwiększają stężenie cAMP wewnątrzkomórkowo, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka zaburzeń rytmu i wzrostu śmiertelności. Lewozymendan, działając jako sensytyzator wapnia, omija te mechanizmy, oferując bezpieczniejszą alternatywę.

Digoksyna, klasyczny lek inotropowy, ma ograniczone zastosowanie w ostrych stanach ze względu na swój mechanizm działania i profil bezpieczeństwa. Jej miejsce w nowoczesnej terapii niewydolności serca jest marginalne w porównaniu z nowoczesnymi opcjami jak lewozymendan.

Przyszłe kierunki badań i rozwoju

Badania nad lewozymendanem nadal się rozwijają, koncentrując się na kilku obiecujących obszarach. Szczególne zainteresowanie wzbudzają protokoły powtarzanych infuzji u pacjentów z zaawansowaną przewlekłą niewydolnością serca. Trwające badania LEODOR i LEIA-HF mają na celu ocenę skuteczności intermitentnej terapii lewozymendanem w poprawie rokowania długoterminowego.

Rozwój doustnych form lewozymendanu może otworzyć nowe możliwości terapeutyczne dla pacjentów ambulatoryjnych z zaawansowaną niewydolnością serca. Wstępne badania z doustnym lewozymendanem wykazują obiecujące wyniki w zakresie poprawy parametrów hemodynamicznych i jakości życia.

Badania nad zastosowaniem lewozymendanu w innych wskazaniach, takich jak wstrząs septyczny, kardiomiopatia takotsubo czy wsparcie funkcji serca podczas zabiegów wysokiego ryzyka, mogą poszerzyć spektrum jego zastosowań klinicznych.

---

Bibliografia

1. Follath F, Cleland JGF, Just H, Papp JGY, Scholz H, Peuhkurinen K, Harjola VP, Mitrovic V, Abdalla M, Sandell EP, Lehtonen L; Steering Committee and Investigators of the Levosimendan Infusion versus Dobutamine (LIDO) Study. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet. 2002;360(9328):196-202. DOI: 10.1016/s0140-6736(02)09455-2 PMID: 12133653
2. Mebazaa A, Nieminen MS, Packer M, Cohen-Solal A, Kleber FX, Pocock SJ, Thakkar R, Padley RJ, Põder P, Kivikko M; SURVIVE Investigators. Levosimendan vs dobutamine for patients with acute decompensated heart failure: the SURVIVE Randomized Trial. JAMA. 2007;297(17):1883-1891. DOI: 10.1001/jama.297.17.1883 PMID: 17473298