Kwas klawulanowy – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)
Kwas klawulanowy – lek o podobnej budowie do penicyliny należący do inhibitorów beta-laktamaz. Kwas klawulanowy łączy się z amoksycyliną (antybiotyk), ponieważ sam nie ma istotnego działania przeciwbakteryjnego. Połączenie tych dwóch leków razem powoduje szerokie działanie przeciwbakteryjne. Mechanizm działania kwasu klawulanowego polega na unieczynnianiu niektórych beta-laktamaz, co chroni przed rozkładem amoksycyliny. Wskazaniem do stosowania kwasu klawulanowego w połączeniu z amoksycyliną jest leczenie zakażeń bakteryjnych u dzieci i dorosłych m.in. ostrego zapalenia ucha środkowego, ostrego bakteryjnego zapalenia zatok, zapalenia pęcherza moczowego, zaostrzenia przewlekłego zapalenia oskrzeli.
Kwas klawulanowy z amoksycyliną dostępny jest w postaci tabletek, tabletek o przedłużonym uwalnianiu, tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji oraz granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej.
Możliwe działania niepożądane: Należy rozpatrywać działania niepożądane połączenia kwasu klawulanowego z amoksycyliną. Przyjęcie leku może powodować nudności, wymioty, biegunkę, ból brzucha, niestrawność, kandydozę skóry i błon śluzowych, ból głowy, zawroty głowy, wysypkę skórną, pokrzywkę, świąd.
Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10
Kwas klawulanowy – niewidzialny strażnik skuteczności antybiotyków
Kwas klawulanowy to jedna z najważniejszych substancji w nowoczesnej antybiotykoterapii, choć większość pacjentów nigdy nie słyszała jego nazwy. Ten naturalny związek chemiczny, odkryty w latach 70. XX wieku przez brytyjskich naukowców, rewolucjonizuje leczenie zakażeń bakteryjnych poprzez ochronę antybiotyków przed rozkładem przez bakterie oporne. Występujący w kombinacji z amoksycyliną, kwas klawulanowy znacznie poszerza spektrum działania przeciwbakteryjnego, umożliwiając skuteczne zwalczanie infekcji wywołanych przez drobnoustroje, które wcześniej pozostawały odporne na leczenie.
Choć sam w sobie nie wykazuje znaczącego działania przeciwbakteryjnego, kwas klawulanowy pełni rolę „niewidzialnego strażnika”, chroniącego antybiotyki przed enzymatycznym rozkładem przez bakterie. Jego mechanizm działania opiera się na nieodwracalnym hamowaniu beta-laktamaz – enzymów wytwarzanych przez bakterie w celu obrony przed antybiotykami beta-laktamowymi. Dzięki temu połączenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym stało się jednym z najczęściej przepisywanych antybiotyków w Polsce i na świecie, znajdując zastosowanie w leczeniu infekcji układu oddechowego, moczowego, skóry, tkanek miękkich oraz wielu innych schorzeń bakteryjnych.
Historia odkrycia i pochodzenie
Kwas klawulanowy został odkryty w latach 1974-1975 przez zespół brytyjskich naukowców pracujących dla koncernu farmaceutycznego Beecham. Nazwa tego związku pochodzi od nazwy gatunkowej bakterii, która go wytwarza – Streptomyces clavuligerus, będącej promieniowcem naturalnie występującym w glebie.
Odkrycie kwasu klawulanowego było przełomowe w kontekście narastającego problemu antybiotykooporności. Już w 1945 roku, gdy Alexander Fleming, Howard W. Florey i Ernst B. Chain odbierali Nagrodę Nobla za odkrycie penicyliny, wiadomo było, że bakterie rozwijają mechanizmy obronne przed tym antybiotykiem. W połowie lat 60. XX wieku stało się jasne, że głównym mechanizmem oporności na antybiotyki beta-laktamowe jest wytwarzanie przez bakterie enzymów beta-laktamaz, które rozkładają pierścień beta-laktamowy antybiotyku, czyniąc go nieskutecznym.
Mechanizm działania
Kwas klawulanowy to organiczny związek chemiczny o strukturze oksapenamowej, zawierający pierścień beta-laktamowy podobny do antybiotyków beta-laktamowych. Jego głównym zadaniem jest ochrona antybiotyków przed rozkładem przez bakteryjne beta-laktamazy.
Nieodwracalna inhibicja beta-laktamaz
Mechanizm działania kwasu klawulanowego opiera się na:
- Wiązaniu kovalentnym: Kwas klawulanowy łączy się z miejscem aktywnym beta-laktamazy, uniemożliwiając jej interakcję z cząsteczką antybiotyku
- Nieodwracalnej inhibicji: Wiązanie kwasu klawulanowego z beta-laktamazą jest bardzo wolno hydrolizowane, co sprawia, że inhibicja ma charakter trwały
- Selektywnej aktywności: Kwas klawulanowy hamuje głównie beta-laktamazy należące do grupy II według klasyfikacji Karen Bush, szczególnie te kodowane plazmidowo
Spektrum aktywności
Kwas klawulanowy wykazuje większą skuteczność wobec:
- Beta-laktamaz kodowanych plazmidowo niż chromosomalnie
- Penicylinaz wytwarzanych przez gronkowce
- Beta-laktamaz produkowanych przez Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis
Nie działa natomiast na:
- Chromosomalne cefalosporynazy AmpC
- Metalo-beta-laktamazy
- Beta-laktamazy należące do klas B, C i D
Farmakokinetyka i właściwości
Wchłanianie i dystrybucja
Kwas klawulanowy charakteryzuje się korzystnymi właściwościami farmakokinetycznymi:
- Dobre wchłanianie: Dobrze i szybko wchłania się z przewodu pokarmowego
- Maksymalne stężenie: Osiąga maksymalne stężenie w surowicy po 40-120 minutach od podania doustnego
- Dostępność biologiczna: Wynosi około 70%
- Wiązanie z białkami: Około 25% kwasu klawulanowego wiąże się z białkami osocza
Penetracja do tkanek
Kwas klawulanowy dobrze przenika do większości tkanek i płynów ustrojowych:
- Płuca i wydzielina drzewa oskrzelowego
- Płyn w uchu środkowym
- Skóra i tkanka tłuszczowa
- Mięśnie i płyn maziowy
- Płyn otrzewnowy i stawowy
- Żółć i wydzielina ropna
Metabolizm i eliminacja
- Okres półtrwania: Wynosi około 1 godziny
- Wydalanie: 40-65% kwasu klawulanowego jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej w ciągu pierwszych 6 godzin
- Metabolizm pozanerkowy: Część jest wydalana z kałem oraz w postaci dwutlenku węgla z wydychanym powietrzem
- Brak kumulacji: Nie dochodzi do kumulacji, dopóki klirens kreatyniny nie spadnie poniżej 10 ml/min
Połączenia z antybiotykami
Amoksycylina z kwasem klawulanowym
Najczęściej stosowanym połączeniem jest amoksycylina z kwasem klawulanowym, dostępna pod różnymi nazwami handlowymi:
Nazwa handlowa |
Dostępne dawki |
Producent |
Amoksiklav |
250mg+125mg, 500mg+125mg, 875mg+125mg |
Sandoz |
Augmentin |
250mg+125mg, 500mg+125mg, 875mg+125mg |
GSK |
Taromentin |
250mg+125mg, 500mg+125mg, 875mg+125mg |
Polpharma |
Ramoclav |
500mg+125mg, 875mg+125mg |
Ranbaxy |
Proporcje składników
Na rynku dostępne są kombinacje w różnych proporcjach:
- 4:1 (np. 500mg + 125mg) – korzystne w zakażeniach bakteriami Gram-ujemnymi
- 7:1 (np. 875mg + 125mg) – wystarczające w zakażeniach bakteriami Gram-dodatnimi
- 14:1 i 16:1 – w specjalnych preparatach
Wskazania kliniczne
Zakażenia układu oddechowego
Kwas klawulanowy w połączeniu z amoksycyliną znajduje szerokie zastosowanie w leczeniu:
- Ostre zapalenie ucha środkowego: Jako lek drugiego wyboru po niepowodzeniu monoterapii amoksycyliną lub przy nawrocie w ciągu 7 dni
- Ostre bakteryjne zapalenie zatok: W przypadku braku poprawy po 48-72 godzinach leczenia samą amoksycyliną
- Pozaszpitalne zapalenie płuc: Szczególnie u pacjentów z chorobami współistniejącymi lub o umiarkowanym przebiegu
- Zaostrzenie POChP: Gdy prawdopodobieństwo zakażenia Pseudomonas aeruginosa jest niskie
Inne wskazania
- Zakażenia układu moczowego: Jako leczenie drugiego wyboru w niepowikłanym zapaleniu pęcherza moczowego i ostrym odmiedniczkowym zapaleniu nerek
- Zakażenia skóry i tkanek miękkich: Szczególnie w przypadkach podejrzenia zakażenia mieszanego
- Zakażenia kości i stawów: W terapii osteomyelitis i septycznego zapalenia stawów
- Profilaktyka chirurgiczna: W niektórych zabiegach operacyjnych
Leczenie farmakologiczne z użyciem kwasu klawulanowego
W polskiej praktyce klinicznej kwas klawulanowy jest dostępny wyłącznie w połączeniu z amoksycyliną. Najczęściej stosowane preparaty to:
- Amoksiklav (amoksycylina + kwas klawulanowy w proporcji 4:1 lub 7:1)
- Augmentin (pierwotny preparat tej kombinacji)
- Taromentin (polski odpowiednik)
- Ramoclav (generyk dostępny w różnych dawkach)
Dawkowanie u dorosłych typowo wynosi:
- Łagodne do umiarkowanych zakażeń: 500mg + 125mg co 8 godzin lub 875mg + 125mg co 12 godzin
- Ciężkie zakażenia: 875mg + 125mg co 8 godzin
U dzieci dawkowanie oblicza się na podstawie masy ciała: 20-40 mg amoksycyliny i 5-10 mg kwasu klawulanowego na kilogram masy ciała na dobę.
W przypadku niewydolności nerek konieczne jest dostosowanie dawek, szczególnie u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min.
Działania niepożądane
Najczęstsze działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa kwasu klawulanowego w połączeniu z amoksycyliną jest generalnie korzystny, ale mogą wystąpić:
Często (1-10% pacjentów):
- Biegunka
- Nudności i wymioty
- Ból brzucha
- Wysypka skórna
- Zaburzenia trawienia
Niezbyt często (0,1-1% pacjentów):
- Bóle głowy i zawroty głowy
- Zapalenie jamy ustnej
- Kandydoza (grzybicze zakażenie)
- Reakcje alergiczne (pokrzywka, świąd)
Poważne działania niepożądane
Rzadko (0,01-0,1% pacjentów):
- Żółtaczka i zaburzenia czynności wątroby
- Ciężkie reakcje alergiczne (anafilaksja)
- Obrzęk naczynioruchowy
- Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego
- Zaburzenia krzepnięcia krwi
Hepatotoksyczność
Szczególną uwagę należy zwrócić na potencjalną hepatotoksyczność:
- Występuje głównie u mężczyzn i pacjentów w podeszłym wieku
- Rzadko obserwowana u dzieci
- Może pojawić się kilka tygodni po zakończeniu leczenia
- W bardzo rzadkich przypadkach była związana ze zgonem
Przeciwwskazania i ostrożności
Bezwzględne przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na kwas klawulanowy, amoksycylinę lub inne penicyliny
- Anafilaksja po zastosowaniu antybiotyków beta-laktamowych w wywiadzie
- Żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby po wcześniejszym stosowaniu tej kombinacji
Względne przeciwwskazania i ostrożności
- Mononukleoza zakaźna: Może prowadzić do wystąpienia wysypki
- Zaburzenia czynności wątroby: Wymaga monitorowania
- Niewydolność nerek: Konieczność modyfikacji dawek
- Ciąża i karmienie piersią: Stosowanie tylko po ocenie ryzyka i korzyści
Potencjał alergizujący
Długo uważany za neutralny immunologicznie, kwas klawulanowy okazuje się posiadać własny potencjał uczulający. Najnowsze badania pokazują, że:
- Ma niski, ale obecny potencjał immunogenny
- Może być przyczyną reakcji alergicznych niezależnie od amoksycyliny
- Większość reakcji alergicznych nadal dotyczy amoksycyliny, ale kwas klawulanowy może być czynnikiem współdziałającym
Oporność bakteryjna
Mechanizmy oporności
Pomimo skuteczności kwasu klawulanowego, bakterie rozwijają mechanizmy oporności:
- Wytwarzanie beta-laktamaz niehamowanych: Bakterie produkują enzymy niewrażliwe na kwas klawulanowy (klasy B, C, D)
- Modyfikacja białek PBP: Zmiana struktury białek wiążących penicylinę
- Zmniejszona przepuszczalność: Ograniczenie wnikania antybiotyku do komórki bakteryjnej
- Pompy wyprowadzające: Aktywne usuwanie leku z komórki
Zapobieganie oporności
Kluczowe zasady to:
- Stosowanie odpowiednich dawek i proporcji składników
- Przestrzeganie czasu leczenia
- Unikanie niepotrzebnego stosowania
- Monitorowanie lokalnych wzorców oporności
Mechanizm oporności |
Częstość występowania |
Bakterie najczęściej dotknięte |
Beta-laktamazy ESBL |
Rosnąca |
E. coli, Klebsiella spp. |
Modyfikacja PBP |
Umiarkowana |
S. pneumoniae, MRSA |
Pompy wyprowadzające |
Niska |
P. aeruginosa |
Interakcje lekowe
Istotne klinicznie interakcje
- Allopurynol: Zwiększa ryzyko reakcji alergicznych
- Leki przeciwzakrzepowe: Może przedłużać czas krzepnięcia
- Metotreksat: Może zwiększać stężenie metotreksatu we krwi
- Probenecyd: Zmniejsza eliminację kwasu klawulanowego
- Antykoncepcja hormonalna: Może zmniejszać skuteczność
Badania laboratoryjne
Kwas klawulanowy może wpływać na wyniki:
- Badań czynności wątroby (zwiększenie AspAT, AlAT)
- Poziomu glukozy w moczu
- Próby Coombsa (może dawać wyniki fałszywie dodatnie)
Zastosowanie w różnych grupach pacjentów
Dzieci
- Bezpieczny i skuteczny u dzieci powyżej 3 miesięcy życia
- Dawkowanie oparte na masie ciała
- Dostępne formy dostosowane do wieku (zawiesiny, żuwe tabletki)
- Szczególnie przydatny w leczeniu nawracających infekcji układu oddechowego
Osoby starsze
- Nie wymaga rutynowej modyfikacji dawek
- Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności
- Konieczność monitorowania czynności nerek
- Częstsze działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego
Ciąża i karmienie piersią
- Kategoria B według FDA (bezpieczny w ciąży)
- Przechodzi do mleka matki w śladowych ilościach
- Może powodować biegunkę i kandydozę u dziecka karmionego piersią
- Stosowanie po ocenie ryzyka i korzyści
Czy kwas klawulanowy to antybiotyk?
Kwas klawulanowy sam w sobie nie jest antybiotykiem w tradycyjnym rozumieniu. To inhibitor beta-laktamaz, który chroni antybiotyki (głównie amoksycylinę) przed rozkładem przez bakterie. Sam nie zabija bakterii, ale umożliwia antybiotykowi skuteczne działanie przeciwko bakteriom opornym.
Dlaczego kwas klawulanowy podaje się tylko z amoksycyliną?
W Polsce kwas klawulanowy jest dostępny głównie w połączeniu z amoksycyliną, ponieważ ta kombinacja wykazuje optymalne właściwości farmakologiczne i kliniczne. Amoksycylina ma szerokie spektrum działania, a kwas klawulanowy chroni ją przed najpowszechniejszymi mechanizmami oporności bakteryjnej. Istnieją też preparaty z tikarcyliną, ale są mniej powszechnie stosowane.
Czy można być uczulonym tylko na kwas klawulanowy?
Tak, choć rzadko, możliwe są reakcje alergiczne specyficzne dla kwasu klawulanowego. Długo uważano go za immunologicznie neutralny, ale najnowsze badania pokazują, że posiada własny potencjał uczulający. Większość reakcji alergicznych nadal dotyczy amoksycyliny, ale kwas klawulanowy może być niezależnym czynnikiem alergizującym.
Jak długo można stosować leki z kwasem klawulanowym?
Czas leczenia zależy od rodzaju i ciężkości zakażenia, ale typowo wynosi:
- 5-7 dni w łagodnych zakażeniach układu oddechowego
- 7-10 dni w zakażeniach układu moczowego
- 10-14 dni w ciężkich zakażeniach skóry i tkanek miękkich
- Nawet kilka tygodni w zakażeniach kości i stawów
Przedłużone stosowanie wymaga monitorowania czynności wątroby.
Czy leki z kwasem klawulanowym można stosować u dzieci?
Tak, kombinacja amoksycyliny z kwasem klawulanowym jest bezpieczna i skuteczna u dzieci powyżej 3 miesięcy życia. Dostępne są specjalne formy pediatryczne (zawiesiny o różnych smakach, tabletki do żucia), a dawkowanie jest dostosowywane do masy ciała dziecka.
Co robić przy biegunce podczas leczenia?
Biegunka to najczęstszy skutek uboczny. Należy:
- Przyjmować lek z posiłkiem, aby zmniejszyć podrażnienie jelit
- Utrzymywać odpowiednie nawodnienie
- Unikać leków hamujących perystaltykę bez konsultacji z lekarzem
- Skonsultować się z lekarzem, jeśli biegunka jest ciężka lub zawiera krew
Czy można pić alkohol podczas leczenia?
Nie zaleca się spożywania alkoholu podczas przyjmowania amoksycyliny z kwasem klawulanowym. Alkohol może nasilać działania niepożądane, szczególnie ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, ból brzucha) oraz może wpływać na metabolizm leku w wątrobie.
Kiedy należy przerwać leczenie?
Leczenie należy natychmiast przerwać w przypadku:
- Reakcji alergicznych (wysypka, obrzęk, trudności w oddychaniu)
- Ciężkiej biegunki z krwią lub śluzem
- Żółtaczki lub innych objawów uszkodzenia wątroby
- Ciężkich zaburzeń neurológicznych
Zawsze należy skonsultować się z lekarzem przed przerwaniem antybiotykoterapii.
Bibliografia
- Reading C, Cole M. Clavulanic acid: a beta-lactamase-inhibiting beta-lactam from Streptomyces clavuligerus. Antimicrob Agents Chemother. 1977;11(5):852-857. DOI: 10.1128/AAC.11.5.852 PMID: 879738
- Todd PA, Benfield P. Amoxicillin/clavulanic acid. An update of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs. 1990;39(2):264-307. DOI: 10.2165/00003495-199039020-00008 PMID: 2184003