Leki zawierające karboplatynę

Karboplatyna – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Karboplatyna – lek o działaniu przeciwnowotworowym. Mechanizm działania karboplatyny polega na zaburzeniu syntezy DNA komórek, co prowadzi do ich obumarcia. Wskazaniem do stosowania leku jest zaawansowany rak jajnika oraz drobnokomórkowy rak płuca. 

Karboplatyna dostępna jest w postaci roztworu do wstrzykiwań oraz koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Lek podaje się w monoterapii lub w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwnowotworowymi. 

Możliwe działania niepożądane (najczęstsze): zakażenia pasożytnicze, małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, krwotok, neuropatia obwodowa, parestezje, zaburzenia czucia i smaku, zaburzenia widzenia, spadek ostrości słuchu, szum w uszach, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia oddechowe, skurcz oskrzeli, wymioty, nudności, ból i skurcze brzucha, biegunka, zaparcia, zapalenie błon śluzowych, zapalenie przełyku, zaburzenia czynności wątroby, łysienie, ból mięśni i stawów, gorączka, dreszcze.

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Karboplatyna – przewodnik dla pacjentów

Karboplatyna to nowoczesny lek przeciwnowotworowy należący do grupy pochodnych platyny drugiej generacji, który odgrywa kluczową rolę w leczeniu różnych typów nowotworów. Opracowana jako alternatywa dla cisplatyny, karboplatyna charakteryzuje się podobną skutecznością przy znacznie lepszej tolerancji przez pacjentów. Lek ten wykazuje działanie cytostatyczne, co oznacza, że hamuje podziały komórkowe poprzez uszkadzanie materiału genetycznego komórek nowotworowych. Karboplatyna została dopuszczona do użytku w Wielkiej Brytanii w 1986 roku i szybko stała się „złotym standardem” w leczeniu raka jajnika. Obecnie jest szeroko stosowana w onkologii jako lek pierwszego wyboru w monoterapii lub w połączeniu z innymi cytostatykami, szczególnie w leczeniu zaawansowanego raka jajnika oraz drobnokomórkowego raka płuca.

Mechanizm działania karboplatyny

Karboplatyna jest organicznym związkiem chemicznym z grupy kompleksów koordynacyjnych platyny. Atomem centralnym w tej cząsteczce jest platyna na II stopniu utlenienia, a ligandami są dwie cząsteczki amoniaku oraz kleszczowa reszta kwasu cyklobutano-1,1-dikarboksylowego. Ta unikalna struktura chemiczna nadaje karboplatynie właściwości przeciwnowotworowe.

Mechanizm działania karboplatyny polega na ingerencji w strukturę DNA komórek nowotworowych. Po wniknięciu do komórki, karboplatyna tworzy wewnątrzłańcuchowe i międzyłańcuchowe wiązania krzyżowe z DNA. Te wiązania poprzeczne uniemożliwiają syntezę DNA, zaburzają procesy replikacji i transkrypcji, co ostatecznie hamuje podziały komórkowe i prowadzi do śmierci komórki nowotworowej. W ten sposób ograniczany jest wzrost i rozwój nowotworu.

Karboplatyna wykazuje biochemiczne właściwości podobne do cisplatyny, jednak charakteryzuje się lepszym profilem bezpieczeństwa. Reaktywność z DNA koreluje bezpośrednio z cytotoksycznością leku, co oznacza, że im silniejsze wiązania z materiałem genetycznym, tym skuteczniejsze działanie przeciwnowotworowe.

Właściwości farmakologiczne

Farmakokinetyka

Po podaniu dożylnym karboplatyna wykazuje liniową zależność między podawaną dawką a jej stężeniem w osoczu. Początkowo, w pierwszych 4 godzinach od podania, karboplatyna wiąże się z białkami osocza w około 29%, natomiast po 24 godzinach związanie osiąga poziom 85-89%. To znacznie mniejsze wiązanie z białkami w porównaniu do cisplatyny przyczynia się do lepszej tolerancji leku.

Stężenie karboplatyny w osoczu obniża się dwufazowo zgodnie z kinetyką pierwszego rzędu:

• Faza pierwsza: czas półtrwania wolnej platyny wynosi około 90 minut
• Faza druga: czas półtrwania wynosi około 6 godzin

Karboplatyna jest wydalana głównie przez nerki (około 65% dawki w ciągu pierwszych 6 godzin), w niewielkiej ilości również z żółcią. To właśnie główne wydalanie nerkowe wymaga dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Dawkowanie według wzoru Calverta

Jednym z najważniejszych aspektów stosowania karboplatyny jest precyzyjne dawkowanie oparte na wzorze Calverta, który uwzględnia czynność nerek pacjenta. Dawka obliczana jest według następującego wzoru:

Dawka (mg) = docelowa wartość AUC (mg/ml × min) × [GFR (ml/min) + 25]

Status pacjenta	Docelowe AUC	Zastosowanie
Dotychczas nieleczony	5-7 mg/ml × min	Karboplatyna w monoterapii
Wcześniej leczony	4-6 mg/ml × min	Karboplatyna w monoterapii
Dotychczas nieleczony	4-6 mg/ml × min	Karboplatyna + cyklofosfamid

Standardowa dawka dla pacjentów dorosłych z prawidłową czynnością nerek wynosi 400 mg/m² powierzchni ciała, podawana we wlewie dożylnym trwającym od 15 do 60 minut. Kolejne dawki można podawać po czterech tygodniach.

Wskazania do stosowania

Rak jajnika

Karboplatyna jest uznawana za złoty standard w leczeniu raka jajnika. Stosowana jest zarówno w leczeniu pierwszego rzutu, jak i w przypadku nawrotów choroby. W pierwszej linii leczenia standardowym schematem jest połączenie karboplatyny z paklitakselem podawane przez 6 cykli co 3 tygodnie.

Badania kliniczne wykazały, że u starszych pacjentek zastosowanie samej karboplatyny w monoterapii wiąże się ze znacznie gorszym rokowaniem w porównaniu z połączeniem karboplatyny i paklitakselu. Dlatego też, gdy tylko stan pacjentki na to pozwala, zaleca się stosowanie terapii skojarzonej.

Drobnokomórkowy rak płuca

Karboplatyna jest również wskazana w leczeniu drobnokomórkowego raka płuca, często w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Wybór karboplatyny w tym wskazaniu wynika z jej skuteczności oraz lepszej tolerancji w porównaniu do cisplatyny.

Inne wskazania

Karboplatyna znajduje również zastosowanie w leczeniu:

• Raka jąder
• Niektórych nowotworów pediatrycznych
• Nowotworów głowy i szyi (w schematach skojarzonych)

Działania niepożądane i toksyczność

Toksyczność hematologiczna

Najczęstszym i najważniejszym działaniem niepożądanym karboplatyny jest mielosupresja – zahamowanie czynności szpiku kostnego. W odróżnieniu od cisplatyny, karboplatyna jest bardziej mielotoksyczna. Objawy obejmują:

• Trombocytopenia – zmniejszenie liczby płytek krwi, które może prowadzić do wybroczyn, podskórnych wylewów i krwawień
• Neutropenia – obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększające ryzyko infekcji
• Anemia – zmniejszenie liczby krwinek czerwonych powodujące osłabienie, łatwą męczliwość i zawroty głowy

Toksyczność przewodu pokarmowego

Karboplatyna bardzo często powoduje nudności i/lub wymioty, jednak są one mniej nasilone niż po cisplatynie i łatwiej poddają się kontroli za pomocą leków przeciwwymiotnych. Do innych objawów żołądkowo-jelitowych należą:

• Biegunka
• Zapalenie błon śluzowych jamy ustnej
• Jadłowstręt

Neurotoksyczność

Neurotoksyczne działanie karboplatyny występuje rzadziej niż w przypadku cisplatyny i ma zwykle łagodny przebieg. Objawy mogą obejmować:

• Neuropatia obwodowa – parestezje (mrowienie, drętwienie kończyn)
• Osłabienie odruchów ścięgnistych
• Bóle kostno-mięśniowe

Zwiększone ryzyko neurotoksyczności dotyczy pacjentów po 65. roku życia oraz osób leczonych wcześniej cisplatyną.

Ototoksyczność

Karboplatyna może powodować zaburzenia słuchu, choć znacznie rzadziej niż cisplatyna. Częstość i nasilenie ototoksyczności rośnie wraz z dawką skumulowaną oraz przy jednoczesnym stosowaniu innych leków ototoksycznych.

Nefrotoksyczność

W przeciwieństwie do cisplatyny, karboplatyna charakteryzuje się znacznie mniejszą nefrotoksycznością i nie wymaga rutynowego nawadniania przed i po podaniu. Niemniej jednak u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest dostosowanie dawkowania.

Reakcje nadwrażliwości

Karboplatyna może powodować poważne reakcje anafilaktyczne, w tym:

• Niedociśnienie tętnicze
• Obrzęk naczynioruchowy
• Skurcz oskrzeli
• Wstrząs anafilaktyczny

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Przeciwwskazania bezwzględne

• Nadwrażliwość na karboplatynę lub inne związki zawierające platynę
• Ciężka mielosupresja
• Poważne krwawienia aktywne
• Ciąża i okres karmienia piersią

Szczególne środki ostrożności

Zaburzenia czynności nerek: Konieczne jest monitorowanie funkcji nerek i dostosowanie dawkowania według wzoru Calverta.

Pacjenci w podeszłym wieku: Wymagają szczególnej ostrożności i często zmniejszenia dawki ze względu na większe ryzyko toksyczności.

Kontrola morfologii krwi: Regularne badania krwi są niezbędne do monitorowania funkcji szpiku kostnego.

Unikanie kontaktu z aluminium: Karboplatyna reaguje z aluminium, tworząc czarny osad i tracąc aktywność. Nie należy używać igieł, strzykawek ani zestawów kroplówkowych zawierających aluminium.

Interakcje z innymi lekami

Leki zwiększające toksyczność karboplatyny

• Aminoglikozydy (gentamycyna, tobramycyna) – zwiększają ryzyko nefro- i ototoksyczności
• Diuretyki pętlowe (furosemid) – nasilają działanie nefrotoksyczne
• Inne leki mielosupresyjne – zwiększają ryzyko zahamowania czynności szpiku

Leki o zmniejszonej skuteczności

• Fenytoina – karboplatyna może zmniejszać jej wchłanianie, co wymaga zwiększenia dawkowania leków przeciwdrgawkowych
• Warfaryna – może dochodzić do wzrostu wartości INR

Leki immunosupresyjne

Jednoczesne stosowanie z cyklosporyną, takrolimusem lub syrolimusem może prowadzić do nadmiernej immunosupresji z ryzykiem limfoproliferacji.

Monitorowanie pacjenta podczas terapii

Badania laboratoryjne

Przed każdym cyklem chemioterapii konieczne jest wykonanie:

• Morfologii krwi z rozmazem
• Badań biochemicznych (kreatynina, mocznik, elektrolity)
• Prób wątrobowych
• Oceny stanu ogólnego pacjenta

Kryteria podania kolejnej dawki

Leczenie nie powinno być kontynuowane wcześniej niż:

• Po upływie 4 tygodni od poprzedniego kursu
• Gdy liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi co najmniej 2000 komórek/mm³
• Gdy liczba płytek krwi wynosi co najmniej 100 000 komórek/mm³

Modyfikacja dawkowania

U pacjentów z umiarkowaną lub nasiloną toksycznością hematologiczną (płytki < 50 000/mm³, neutrofile < 500/mm³) należy rozważyć:

• Redukcję dawki o 25%
• Przerwanie leczenia
• Odroczenie kolejnego cyklu

Przygotowanie i podawanie leku

Środki bezpieczeństwa

Karboplatyna musi być przygotowywana przez wykwalifikowany personel z zachowaniem środków ostrożności dla substancji niebezpiecznych:

• Stosowanie rękawic ochronnych, masek i fartuchów
• Przygotowywanie w odpowiednio wentylowanych pomieszczeniach
• Właściwe utylizowanie odpadów

Rozcieńczanie

Przed podaniem karboplatyna musi być rozcieńczona:

• 5% roztworem glukozy lub
• 0,9% roztworem chlorku sodu
• Do otrzymania stężenia około 0,5 mg/ml

Sposób podawania

• Wyłącznie dożylnie
• Czas infuzji: 15-60 minut
• Nie stosować zestawów zawierających aluminium
• Monitorowanie pacjenta pod kątem reakcji nadwrażliwości

Wpływ na płodność i ciążę

Karboplatyna ma działanie:

• Mutagenne – może uszkadzać materiał genetyczny
• Teratogenne – może powodować wady rozwojowe płodu
• Embriotoksyczne – może uszkadzać rozwijający się zarodek

Zalecenia dla pacjentów

Kobiety w wieku rozrodczym:

• Skuteczna antykoncepcja podczas leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu
• Unikanie ciąży podczas terapii
• Przerwanie karmienia piersią

Mężczyźni:

• Skuteczna antykoncepcja podczas leczenia i przez 3 miesiące po zakończeniu
• Rozważenie zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem terapii

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Nie istnieje specyficzne antidotum na przedawkowanie karboplatyną. Spodziewane powikłania obejmują:

• Ciężką mielosupresję z zagrożeniem życia
• Zaburzenia funkcji nerek i wątroby
• Ototoksyczność i zaburzenia widzenia

Leczenie jest objawowe i może obejmować:

• Przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych
• Przetoczenia płytek krwi
• W ciężkich przypadkach przeszczep szpiku kostnego

Bibliografia

1. Go RS, Adjei AA. Review of the comparative pharmacology and clinical activity of cisplatin and carboplatin. J Clin Oncol. 1999;17(1):409-422. DOI: 10.1200/JCO.1999.17.1.409 PMID: 10458260
2. Calvert AH, Newell DR, Gumbrell LA, O’Reilly S, Burnell M, Boxall FE, Siddik ZH, Judson IR, Gore ME, Wiltshaw E. Carboplatin dosage: prospective evaluation of a simple formula based on renal function. J Clin Oncol. 1989;7(11):1748-1756. DOI: 10.1200/JCO.1989.7.11.1748 PMID: 2681557