Leki zawierające imipenem

Imipenem – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Imipenem – antybiotyk o działaniu przeciwbakteryjnym, należący do grupy karbapenemów. Mechanizm działania leku polega na blokowaniu syntezy ściany komórki bakteryjnej zarówno bakterii Gram-dodatnich jak i Gram-ujemnych w wyniku wiązania z białkami wiążącymi penicylinę. Imipenem występuje w połączeniu z cylastatyną, która nie wykazuje działania przeciwbakteryjnego, ale jest inhibitorem enzymu rozkładającego antybiotyk. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie powikłanych zakażeń w obrębie jamy brzusznej, układu moczowego, skóry i tkanek miękkich, ciężkich zapaleń płuc oraz zakażeń śródporodowych i poporodowych.

Imipenem dostępny jest w postaci proszku do sporządzania roztworu do infuzji. Dawkę leku dobiera się indywidualnie w zależności od rodzaju zakażenia.

Możliwe działania niepożądane (najczęstsze): eozynofilia, neutropenia, zakrzepowe zapalenie żył, biegunka, wymioty, nudności, gorączka, drgawki, omamy, dezorientacja, zawroty głowy, senność, niedociśnienie, zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, wysypka, pokrzywka, świąd.

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Imipenem – wszechstronny antybiotyk w leczeniu ciężkich infekcji bakteryjnych

Imipenem należy do grupy antybiotyków z rodziny karbapenemów, stanowiąc jeden z najważniejszych leków w walce z ciężkimi infekcjami bakteryjnymi. Ten syntetyczny antybiotyk β-laktamowy, opracowany w połowie lat 70. XX wieku przez zespół naukowców z firmy Merck, stanowi pochodną naturalnego produktu tienamycyny produkowanej przez bakterię Streptomyces cattleya. Ze względu na swoją niestabilność w roztworze wodnym, imipenem jest zawsze stosowany w połączeniu z cylastatyną, która chroni go przed degradacją przez nerki i przedłuża jego działanie antybakteryjne.

Kombinacja imipenem/cylastatyna została po raz pierwszy zatwierdzona przez FDA w listopadzie 1985 roku pod nazwą handlową Primaxin i do dziś pozostaje jednym z najskuteczniejszych antybiotyków szerokowidmowego działania. Jego wyjątkowa skuteczność wynika z wysokiej oporności na enzymy β-laktamazy produkowane przez bakterie wielolekooporne, co czyni go niezastąpionymi narzędziem w leczeniu infekcji, które nie reagują na inne antybiotyki. Niedawno pojawiła się również nowa forma – Recarbrio, która łączy imipenem z cylastatyną i relebaktamem, zwiększając jeszcze bardziej spektrum działania przeciwko opornym szczepom bakteryjnym.

Mechanizm działania

Imipenem działa jako antybiotyk bakteriobójczy poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii. Jako przedstawiciel antybiotyków β-laktamowych z grupy karbapenemów, wiąże się z białkami wiążącymi penicylinę (PBP – penicillin-binding proteins), szczególnie z PBP-1 i PBP-2, które są kluczowe dla syntezy peptydoglikanu – głównego składnika ściany komórkowej bakterii.

Mechanizm działania opiera się na zahamowaniu polimeryzacji peptydoglikanu i kowalencyjnego sieciowania ściany bakteryjnej, co prowadzi do lizy komórki i śmierci bakterii. Karbapenemy są zdolne do wiązania się ze specyficznym PBP (PBP-1), co skutkuje szybszą lizą w porównaniu z innymi antybiotykami β-laktamowymi.

Unikalną cechą imipenemu jest jego wyjątkowa stabilność wobec większości enzymów β-laktamaz, w tym β-laktamaz o rozszerzonym spektrum działania (ESBL), co czyni go skutecznym przeciwko wielu szczepom bakterii wielolekoopornych.

Rola cylastatyny w terapii

Cylastatyna jest inhibitorem dehydropeptydazy I (DHP-I), enzymu znajdującego się w kanalikach nerkowych, który naturalnie metabolizuje imipenem. Bez cylastatyny imipenem byłby szybko degradowany w nerkach, co prowadziłoby do niskich stężeń w moczu i potencjalnej nefrotoksyczności. Cylastatyna blokuje ten proces, pozwalając na wydalenie około 70% niezmienionego imipenemu przez nerki.

Kombinacja ta nie tylko zwiększa skuteczność antybiotyku, ale również znacząco redukuje ryzyko uszkodzenia nerek. Cylastatyna sama w sobie nie wykazuje działania antybakteryjnego, ale jej obecność jest niezbędna dla bezpiecznego i skutecznego stosowania imipenemu.

Spektrum działania i właściwości farmakologiczne

Aktywność przeciwbakteryjna

Imipenem wykazuje szerokie spektrum działania przeciwko bakteriom tlenowym i beztlenowym, zarówno Gram-dodatnim, jak i Gram-ujemnym. Jest szczególnie aktywny przeciwko Pseudomonas aeruginosa i Enterococcus, bakteriom często opornym na inne antybiotyki.

Bakterie wrażliwe na imipenem:

• Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus (szczepy wrażliwe na metycylinę), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, paciorkowce z grupy viridans, Enterococcus faecalis
• Gram-ujemne: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae
• Beztlenowe: Bacteroides fragilis, Peptostreptococcus species, Clostridium perfringens

Farmakokinetyka

Parametry farmakokinetyczne imipenemu:

Parametr	Wartość
Okres półtrwania	1-2 godziny
Klirens całkowity	0,2 L/h/kg
Klirens nerkowy (z cylastatyną)	0,15 L/h/kg
Wydalanie przez nerki	70% w postaci niezmienionej
Wiązanie z białkami osocza	Niskie

Imipenem jest podawany wyłącznie drogą pozajelitową – dożylnie lub domięśniowo. Po podaniu dożylnym szybko rozmieszcza się w tkankach, osiągając terapeutyczne stężenia w większości narządów i płynów ustrojowych.

Wskazania kliniczne i zastosowanie

Główne wskazania

Imipenem w połączeniu z cylastatyną jest wskazany do leczenia ciężkich lub skomplikowanych infekcji bakteryjnych, w tym: infekcji dróg oddechowych (w tym zapalenia płuc), infekcji skóry, kości, ginekologicznych, dróg moczowych, wewnątrzbrzusznych oraz sepsy i zapalenia wsierdzia.

Szczegółowe wskazania obejmują:

1. Infekcje dróg oddechowych
   • Zapalenie płuc nabyte w szpitalu (HAP)
   • Zapalenie płuc związane z wentylacją mechaniczną (VAP)
   • Skomplikowane infekcje dróg oddechowych
2. Infekcje wewnątrzbrzuszne
   • Skomplikowane infekcje wewnątrzbrzuszne
   • Zapalenie otrzewnej
   • Infekcje po zabiegach chirurgicznych
3. Infekcje dróg moczowo-płciowych
   • Skomplikowane infekcje dróg moczowych
   • Zapalenie nerek (odmiedniczkowe zapalenie nerek)
   • Infekcje ginekologiczne
4. Infekcje układowe
   • Posocznica (sepsa)
   • Zapalenie wsierdzia
   • Infekcje krwi

Dawkowanie i sposób podawania

Zalecane dawkowanie wynosi od 250 mg do 1 grama podawane dożylnie co 6-8 godzin lub w dawkach domięśniowych nie przekraczających 1,5 g dziennie, zwykle przez 5-14 dni.

Standardowe dawkowanie u dorosłych:

Rodzaj infekcji	Dawka	Częstotliwość	Czas leczenia
Łagodne do umiarkowanych	250-500 mg	Co 6-8 godzin	5-10 dni
Ciężkie	500 mg-1g	Co 6-8 godzin	7-14 dni
Bardzo ciężkie	1g	Co 6 godzin	10-14 dni

U pacjentów z niewydolnością nerek konieczna jest modyfikacja dawki w zależności od klirensu kreatyniny. Pacjenci z klirensem kreatyniny poniżej 90 ml/min wymagają redukcji dawki.

Działania niepożądane i bezpieczeństwo

Najczęstsze działania niepożądane

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi są: nudności, wymioty, biegunka oraz ból w miejscu wstrzyknięcia. Częstość występowania wynosi od 1% do 10% u większości pacjentów.

Działania niepożądane według częstości występowania:

• Bardzo częste (>10%): Nudności, wymioty, biegunka
• Częste (1-10%): Ból w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie żył, wysypka skórna
• Rzadkie (0,1-1%): Zaburzenia neurologiczne, drgawki, splątanie
• Bardzo rzadkie (<0,1%): Ciężkie reakcje skórne, żółtaczka cholestatyczna

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego, historią drgawek lub niewydolnością nerek. Imipenem może zwiększać ryzyko wystąpienia drgawek, szczególnie przy przekroczeniu zalecanych dawek lub u pacjentów z czynnikami ryzyka.

Przeciwwskazania:

• Nadwrażliwość na imipenem, cylastatynę lub inne karbapenemy
• Ciężka nadwrażliwość na inne antybiotyki β-laktamowe
• Stosowanie z kwasem walproinowym (zwiększone ryzyko drgawek)

Oporność bakteryjna i mechanizmy

Oporność na karbapenemy może wynikać z kilku mechanizmów: produkcji karbapenemaz (w tym metalo-β-laktamaz NDM-1 i oksacylinaz OXA-48), zmniejszonej przepuszczalności błony komórkowej przez utratę poryn OprD, wzmożonej ekspresji pomp wypływowych oraz modyfikacji białek docelowych.

Mimo rosnącej oporności, imipenem pozostaje jednym z najskuteczniejszych antybiotyków przeciwko bakteriom wielolekoopornym, szczególnie w połączeniu z nowymi inhibitorami β-laktamaz.

Leczenie farmakologiczne infekcji karbapenemami

W polskiej praktyce klinicznej imipenem stanowi jeden z kluczowych antybiotyków rezerwowych stosowanych w leczeniu ciężkich infekcji bakteryjnych. Oprócz imipenemu, w grupie karbapenemów dostępne są również inne substancje czynne.

Karbapenemy dostępne w Polsce:

• Imipenem z cylastatyną – pierwszy i najszerzej stosowany przedstawiciel grupy
• Meropenem – o nieco większej aktywności przeciwko bakteriom Gram-ujemnym i lepszej penetracji do ośrodkowego układu nerwowego
• Ertapenem – o wydłużonym okresie półtrwania, umożliwiającym podawanie raz dziennie
• Doripenem – wykazujący szczególną aktywność przeciwko Pseudomonas aeruginosa

Strategie terapeutyczne:

1. Terapia empiryczna – u pacjentów z ciężkimi infekcjami o nieznanej etiologii, szczególnie w oddziałach intensywnej opieki medycznej
2. Terapia celowana – po otrzymaniu wyniku antybiogramu potwierdzającego wrażliwość na karbapenemy
3. Terapia kombinowana – z aminoglikozydami (gentamycyna, amikacyna) w przypadku infekcji Pseudomonas aeruginosa lub z glikopeptydami (wankomycyna, teikoplanina) w infekcjach mieszanych

Interakcje lekowe i monitoring

Imipenem wykazuje istotne interakcje z niektórymi lekami. Najważniejszą jest interakcja z kwasem walproinowym i diwalproksan sodu, która może prowadzić do przełomowych napadów padaczkowych poprzez obniżenie stężeń walproinianu w surowicy.

Znaczące interakcje lekowe:

• Kwas walproinowy/diwalpropks sodu: Należy unikać równoczesnego stosowania
• Cyklosporyna: Może zwiększać neurotoksyczność imipenemu
• Gancyklowir/walacyklowir: Zwiększone ryzyko drgawek
• Probenecyd: Zwiększa stężenie imipenemu w osoczu

Monitoring kliniczny:

• Funkcja nerek (kreatynina, klirens kreatyniny)
• Funkcja wątroby (aminotransferazy, bilirubina)
• Obraz neurologiczny (szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka)
• Morfologia krwi (w przypadku długotrwałego leczenia)

Zastosowanie w populacjach specjalnych

Ciąża i laktacja

Dostępne dane z niewielkiej liczby przypadków stosowania w ciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych, poronień lub niekorzystnych skutków dla matki lub płodu. Badania toksyczności rozwojowej u zwierząt nie wykazały teratogennego działania imipenemu.

Pacjenci geriatryczni

U starszych pacjentów konieczna jest szczególna ostrożność ze względu na częściej występującą niewydolność nerek i zwiększone ryzyko działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego.

Niewydolność nerek

Pacjenci z niewydolnością nerek wymagają dostosowania dawki. Imipenem, cylastatyna i relebaktam mogą być usuwane w trakcie hemodializy, dlatego zaleca się podanie leku po zabiegu dializy.

Bibliografia

1. Motsch J, de Oliveira CM, Stus V, Köksal I, Lyulko O, Boucher HW, Kaye KS, File TM, Brown ML, Khan I, Du J, Joeng HK, Tipping RW, Aggrey A, Young K, Kartsonis NA, Butterton JR, Paschke A. A Randomized, Double-blind, Multicenter Trial Comparing Efficacy and Safety of Imipenem/Cilastatin/Relebactam Versus Piperacillin/Tazobactam in Adults With Hospital-acquired or Ventilator-associated Bacterial Pneumonia (RESTORE-IMI 2 Study). Clin Infect Dis. 2021;73(11):e4380-e4389. DOI: 10.1093/cid/ciaa803 PMID: 32785589
2. Delgado-Valverde M, Portillo-Calderón I, Alcalde-Rico M, Conejo MC, Hidalgo C, Del Toro Esperón C, Pascual Á. Activity of imipenem/relebactam and comparators against KPC-producing Klebsiella pneumoniae and imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2024;43(3):445-457. DOI: 10.1007/s10096-023-04735-1 PMID: 38157139