Leki zawierające fluoksetynę

Fluoksetyna – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Fluoksetyna – lek o działaniu przeciwdepresyjnym należący do selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Mechanizm działania fluoksetyny polega na hamowaniu transportu serotoniny z powrotem do komórki nerwowej, co powoduje wzrost poziomu serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie epizodów dużej depresji u dzieci, młodzieży i osób dorosłych, zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych oraz pomocniczo w bulimii w celu zahamowania napadów żarłoczności.

Fluoksetyna dostępna jest w postaci tabletek i kapsułek. Dawkowanie dobiera się indywidualnie w zależności od rodzaju choroby, nasilenia i chorób towarzyszących.

Możliwe działania niepożądane: ból głowy, zawroty głowy, ospałość, zaburzenia snu, stany euforii, omamy, zaburzenia pamięci i koncentracji, nieprawidłowe widzenie, niedociśnienie ortostatyczne, nudności, wymioty, zaburzenia smaku, biegunka, niestrawność, suchość w jamie ustnej, nadmierna potliwość, bóle stawów i mięśni, częstsze oddawanie moczu, zmęczenie, dreszcze.

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Fluoksetyna – przewodnik po jednej z najważniejszych substancji czynnych w psychiatrii

Fluoksetyna to jedna z najszerzej badanych i najczęściej przepisywanych substancji czynnych w psychiatrii nowoczesnej medycyny. Należąca do grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), fluoksetyna rewolucjonizowała leczenie depresji oraz szeregu innych zaburzeń psychicznych po raz pierwszy uzyskując rejestrację FDA w 1987 roku. Jej unikalne właściwości farmakologiczne, w tym długi okres półtrwania oraz korzystny profil bezpieczeństwa w porównaniu z wcześniejszymi klasami antydepresantów, czyniły z niej pierwszy wybór w terapii zaburzeń nastroju. Substancja ta wykazuje potwierdzoną skuteczność w leczeniu depresji większej, zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych, zaburzeń lękowych typu panicznego, bulimii, a także w terapii skojarzonej z olanzapiną – w leczeniu depresji opornej na leczenie oraz epizodów depresyjnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Co więcej, fluoksetyna jest jedynym antydepresantem oficjalnie zatwierdzonym przez FDA do leczenia bulimii psychicznej, co podkreśla jej specjalne miejsce w arsenale terapeutycznym współczesnej psychiatrii.

Mechanizm działania – kluczowa rola w regulacji neurotransmisji serotoninergicznej

Mechanizm działania fluoksetyny opiera się na hamowaniu wychwytu zwrotnego serotoniny w neuronach presynaptycznych poprzez blokowanie białka transportera wychwytu zwrotnego. Ta selektywna inhibicja prowadzi do zwiększenia stężenia serotoniny (5-HT) w szczelinie synaptycznej, co jest kluczowe dla jej działania antydepresyjnego.

Fluoksetyna jest selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i nie hamuje znacząco wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy w dawkach terapeutycznych. Opóźnia jednak wychwyt zwrotny serotoniny, powodując, że serotonina utrzymuje się dłużej po uwolnieniu.

Interesujące jest to, że duże dawki u szczurów wykazały znaczące zwiększenie synaptycznej noradrenaliny i dopaminy. Tak więc dopamina i noradrenalina mogą przyczyniać się do działania antydepresyjnego fluoksetyny u ludzi w dawkach supraterapeutycznych (60-80 mg). Ten efekt może być mediowany przez receptory 5HT2C, które są hamowane przez wyższe stężenia fluoksetyny.

Fluoksetyna jest antagonistą receptorów 5HT2C, co zostało zaproponowane jako potencjalny mechanizm jej właściwości aktywujących. Ten unikalny aspekt działania tłumaczy, dlaczego fluoksetyna może wywierać efekt pobudzający u niektórych pacjentów.

Dodatkowe mechanizmy działania

Fluoksetyna zwiększa stężenie krążącego allopregnanolonu, potężnego pozytywnego modulatora allosterycznego receptora GABA_A, w stężeniach, które są nieaktywne na wychwyt zwrotny serotoniny. Norfluoksetyna, główny aktywny metabolit fluoksetyny, wywiera podobny efekt na poziom allopregnanolonu w mózgu myszy.

Fluoksetyna także funkcjonuje jako blokator kanałów anoctaminy 1, kanału chlorkowego aktywowanego wapniem. Wiele innych kanałów jonowych, w tym nikotynowe receptory acetylocholiny i receptory 5-HT3, jest również hamowanych w podobnych stężeniach.

Wskazania terapeutyczne – szeroki zakres zastosowań klinicznych

Wskazania zarejestrowane przez FDA

Fluoksetyna otrzymała zgodę FDA do leczenia zaburzeń depresyjnych większych (8 lat i starsi), zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (7 lat i starsi), zaburzeń lękowych typu panicznego (z lub bez agorafobii), bulimii psychicznej, epizodów depresyjnych związanych z chorobą afektywną dwubiegunową I (jako dodatek z olanzapiną) oraz depresji opornej na leczenie, gdy stosuje się ją w połączeniu z olanzapiną.

Wytyczne American Psychiatric Association zalecają fluoksetynę jako terapię pierwszego rzutu (wraz z CBT) dla pacjentów z bulimią psychiczną.

Zastosowania off-label

Zastosowania niezarejestrowane przez FDA obejmują zaburzenia objadania się, lęk społeczny, zespół dysfozji przedmiesiączkowej, zaburzenie osobowości borderline, objaw Raynauda oraz mutyzm selektywny.

American Psychological Association wspiera stosowanie fluoksetyny w zespole stresu pourazowego (PTSD).

Farmakologia kliniczna – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja

Szczytowe stężenia fluoksetyny w osoczu osiągane są po 6-8 godzinach. Fluoksetyna jest dobrze wchłaniana z biodostępnością 70-90%. Jedzenie nie wpływa na biodostępność fluoksetyny, ale może opóźnić jej wchłanianie o 1-2 godziny, co nie ma znaczenia klinicznego.

Fluoksetyna ma wiązanie z białkami osocza około 94,5%, związane z albuminą i glikoproteiną alfa-1. Fluoksetyna łatwo przekracza barierę krew-mózg, ze stosunkiem mózg-osocze 2,6:1 u ludzi. Objętość dystrybucji (Vd) fluoksetyny i jej metabolitu waha się od 20 do 42 L/kg.

Metabolizm i eliminacja

Aktywnym metabolitem fluoksetyny jest norfluoksetyna, wytwarzana gdy enzym cytochromu P450 (CYP2D6) działa na nią. Fluoksetyna ma okres półtrwania 2-4 dni, a jej aktywny metabolit norfluoksetyna ma okres półtrwania 7-9 dni.

Fluoksetyna i norfluoksetyna mają długie okresy półtrwania eliminacji, prowadząc do obecności leku w organizmie przez kilka tygodni, nawet po zaprzestaniu jego stosowania. Ma to ważne implikacje przy odstawianiu fluoksetyny i przepisywaniu leków, które mogą wchodzić w interakcje z fluoksetyną i norfluoksetyną po odstawieniu.

Dawkowanie i sposób podawania

Dawki dla dorosłych w różnych wskazaniach

Zaburzenie depresyjne większe: Typowa dawka początkowa fluoksetyny wynosi 20 mg dziennie. Maksymalna zalecana dawka fluoksetyny w MDD wynosi 80 mg dziennie.

Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne: Dawka początkowa fluoksetyny w OCD wynosi 20 mg dziennie. Typowa dawka podtrzymująca w OCD to 20-60 mg.

Bulimia psychiczna: Wytyczne American Psychiatric Association zalecają terapię kognitywno-behawioralną jako główne leczenie dorosłych z bulimią psychiczną. Jeśli jest minimalna lub brak odpowiedzi na samą psychoterapię w ciągu 6 tygodni, zaleca się przepisanie 60 mg fluoksetyny dziennie.

Zaburzenie lękowe typu panicznego: Typowa dawka początkowa fluoksetyny w zaburzeniu panicznym wynosi 10 mg dziennie. Po 1 tygodniu należy rozważyć zwiększenie fluoksetyny do 20 mg dziennie. Maksymalna zalecana dawka fluoksetyny w zaburzeniu panicznym wynosi 60 mg dziennie.

Populacje specjalne

Pacjenci w podeszłym wieku: Fluoksetyna jest skuteczna w leczeniu zaburzenia depresyjnego większego u starszych pacjentów. Zwykła dawka początkowa fluoksetyny wynosi 10 mg raz dziennie; może być zwiększona do 20 mg zgodnie z tolerancją.

Pacjenci pediatryczni: Fluoksetyna jest zatwierdzona przez FDA do podawania pacjentom pediatrycznym z MDD i OCD. Jak z innymi SSRI, zmniejszona przybór masy ciała wiąże się z podawaniem fluoksetyny dzieciom i pacjentom nastoletnm. Dawka dla dzieci z MDD i OCD wynosi 10 mg raz dziennie.

Leczenie farmakologiczne zaburzeń psychicznych z zastosowaniem fluoksetyny

Depresja – mechanizmy terapeutyczne

Meta-analiza badań u dorosłych wykazała, że fluoksetyna umiarkowanie przewyższa placebo. Fluoksetyna może być mniej skuteczna niż inne antydepresanty, ale ma wysoką akceptowalność.

Rozszerzona meta-analiza wyników badań pokazuje, że fluoksetyna oferuje silny stosunek korzyści do ryzyka w porównaniu z innymi antydepresantami u młodzieży. To odkrycie sugeruje, że fluoksetyna może być zalecana jako początkowy wybór leczenia zaburzeń depresyjnych u dzieci i nastolatków.

Zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne (OCD)

W analizie wyników z jednego badania fluoksetyny i dwóch badań klomipraminy, zarówno klomipramina, jak i fluoksetyna okazały się skuteczne, przy czym fluoksetyna miała mniej działań niepożądanych. W tym badaniu wszystkie trzy terapie (klomipramina, fluoksetyna i terapia behawioralna) były znacząco skuteczne w objawach OCD, lęku i depresji.

American Academy of Child and Adolescent Psychiatry stwierdza, że SSRI, w tym fluoksetyna, powinny być stosowane jako terapia pierwszego rzutu u dzieci, wraz z terapią kognitywno-behawioralną (CBT), w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego OCD.

Bulimia psychiczna – jedyny zarejestrowany antydepresant

Obecnie nie istnieje żaden lek wyłącznie do leczenia bulimii psychicznej lub innych zaburzeń odżywiania. Są one zwykle używane do leczenia współwystępujących zaburzeń zdrowia psychicznego, takich jak depresja, które napędzają objawy bulimii. Ale fluoksetyna jest jedynym lekiem zatwierdzonym do leczenia bulimii psychicznej przez FDA.

Systematyczny przegląd z 2011 roku omówił siedem badań porównujących fluoksetynę z placebo w leczeniu bulimii psychicznej, z których sześć wykazało statystycznie znaczącą redukcję objawów, takich jak wymioty i objadanie się.

Meta-analizy dostępne na temat stosowania fluoksetyny w leczeniu bulimii psychicznej pokazują, że lek jest tak skuteczny jak inne środki z mniejszą liczbą pacjentów rezygnujących z leczenia. W bulimii psychicznej dawka dzienna 60 mg jest bardziej skuteczna niż dawki antydepresyjne 20 mg. Osiem tygodni wydaje się być odpowiednim okresem do uzyskania istotnej poprawy klinicznej.

Zaburzenia lękowe typu panicznego

Skuteczność fluoksetyny w leczeniu zaburzeń lękowych została wykazana w dwóch 12-tygodniowych randomizowanych wieloośrodkowych badaniach klinicznych III fazy, które obejmowały pacjentów zdiagnozowanych z zaburzeniem lękowym, z lub bez agorafobii. W pierwszym badaniu 42% osób w grupie leczonej fluoksetyną było wolnych od ataków paniki na końcu badania, w porównaniu z 28% w grupie placebo. W drugim badaniu 62% pacjentów leczonych fluoksetyną było wolnych od ataków paniki na końcu badania, w porównaniu z 44% w grupie placebo.

Działania niepożądane – profil bezpieczeństwa

Najczęstsze działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane raportowane przez dorosłych obejmują bezsenność, nudności, biegunkę, anoreksję, suchość w ustach, ból głowy, senność, lęk, nerwowość, ziewanie, siniaczenie, drgawki, krwawienia (rzadko), nadmierne pocenie, wywoływanie manii, rzadka aktywacja myśli i zachowań samobójczych (szczególnie u nastolatków), wzrost/utrata masy ciała, zmniejszony orgazm (anorgazmia i opóźnienie wytrysku), osłabienie mięśni, drżenie i zapalenie gardła.

Działania niepożądane obserwowane u osób leczonych fluoksetyną w badaniach klinicznych z częstością >5% i co najmniej dwukrotnie częściej u osób leczonych fluoksetyną w porównaniu z tymi, które otrzymywały pigułkę placebo, obejmują nieprawidłowe sny, nieprawidłowy wytrysk, anoreksję, lęk, astenia, biegunkę, zawroty głowy, suchość w ustach, dyspepsję, zmęczenie, zespół grypopodobny, impotencję, bezsenność, zmniejszone libido, nudności, nerwowość, zapalenie gardła, wysypkę, zapalenie zatok, senność, pocenie, drżenie, rozszerzenie naczyń i ziewanie.

Działania niepożądane wymagające szczególnej uwagi

Zespół serotoninowy: Fluoksetyna, szczególnie w połączeniu z innymi lekami serotoninergicznymi, może prowadzić do zespołu serotoninowego. Te leki obejmują tryptany, trójcykliczne antydepresanty, fentanyl, lit, tramadol, tryptofan, buspiron, amfetaminy i dziurawiec. Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy zespołu serotoninowego, zaleca się odstawienie fluoksetyny i zapewnienie leczenia objawowego.

Zaburzenia czynności seksualnej: Dysfunkcje seksualne, w tym utrata libido, zaburzenia erekcji, brak nawilżenia pochwy i anorgazmia, są jednymi z najczęściej spotykanych działań niepożądanych leczenia fluoksetyną i innymi SSRI.

Wydłużenie odstępu QT: Fluoksetyna może wydłużać odstęp QT, co może prowadzić do torsade de pointes. Lek powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wydłużenia odstępu QT.

Interakcje lekowe – znaczenie kliniczne

Główne kategorie interakcji

Fluoksetyna hamuje CYP2D6, enzym odpowiedzialny za metabolizowanie leków takich jak TCA, leki przeciwpsychotyczne i leki przeciwarytmiczne, zwiększając stężenie tych leków w surowicy.

Trójcykliczne antydepresanty: Jednoczesne stosowanie fluoksetyny z trójcyklicznymi antydepresantami (TCA) może zwiększać poziomy TCA. Może to wymagać dostosowania dawki TCA.

Leki przeciwpsychotyczne: SSRI, w tym fluoksetyna, mogą zwiększać stężenie haloperidolu i klozapiny. Jednoczesne przyjmowanie aripiprazolu i fluoksetyny może predysponować do wydłużenia odstępu QT.

Warfaryna: Wśród SSRI, fluoksetyna ma jedno z najwyższych ryzyk interakcji lekowych z warfaryną. Należy stosować ostrożnie ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Klinicyści powinni monitorować PT/INR.

Leki przeciwwskazane

Przeciwwskazania do fluoksetyny obejmują nadwrażliwość na fluoksetynę lub jakikolwiek składnik w jej preparacie. Ten lek jest również przeciwwskazany przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów monoaminooksydazy (obecne stosowanie MAOI lub w ciągu 2 tygodni od odstawienia MAOI) ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego.

Nigdy nie należy rozpoczynać fluoksetyny u pacjenta otrzymującego linezolid. Nie należy podawać fluoksetyny z pimozydę lub tiorydazyną ze względu na ryzyko wydłużenia QT.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Ostrzeżenie w ramce (Black Box Warning)

Istnieje ostrzeżenie dla myśli samobójczych u osób leczonych fluoksetyną, szczególnie u młodszych dzieci i dorosłych w wieku 18-24 lat. Rodzice i opiekunowie powinni być poinformowani o konieczności ścisłego monitorowania pacjentów pod kątem wszelkich zmian w zachowaniu w ciągu pierwszych 2 miesięcy po rozpoczęciu terapii warfaryną.

Ciąża i laktacja

Fluoksetyna nie jest zalecana do stosowania w ciąży. Jednak w zależności od scenariusza, leczenie może być konieczne w czasie ciąży. Analiza ryzyka/korzyści zasługuje na staranne rozważenie podczas terapii fluoksetyną w ciąży. Narażenie na fluoksetynę na początku ciąży może być związane ze zwiększonym ryzykiem wad przegrody sercowej.

Ponieważ fluoksetyna jest wydzielana do mleka ludzkiego, karmienie piersią podczas przyjmowania fluoksetyny nie jest zalecane.

Monitorowanie terapii

Parametry kliniczne

Należy przeprowadzić gruntowną ocenę depresji i ryzyka samobójczego, szczególnie na początku terapii lub gdy zmieniają się dawki, ataków lęku/paniki, funkcjonowania społecznego, manii/labilności nastroju oraz cech zespołu serotoninowego. Należy monitorować PHQ-9 (Patient Health Questionnaire-9) oraz HAM-D/HDRS (Hamilton Depression Rating Scale).

Badania laboratoryjne

Nie jest konieczne rutynowe badanie laboratoryjne u zdrowych osób. Jednak u starszych i populacji specjalnych klinicyści mogą zlecić badanie poziomu glukozy we krwi i testy funkcji wątroby. Ponadto, lekarze mogą zlecić EKG dla pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia QT i arytmii komorowych. Wzrost i masa ciała pacjentów pediatrycznych powinny być monitorowane okresowo podczas przyjmowania fluoksetyny.

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Fluoksetyna rzadko jest śmiertelna w przedawkowaniu monoterapii. Jednak gdy jest przyjmowana z alkoholem, może powodować ataksję i depresję oddechową. Lek może powodować zespół serotoninowy (konstelacja kliniczna zmian w stanie psychicznym, niestabilność autonomiczną i nieprawidłowości nerwowo-mięśniowe) gdy jest przyjmowana w nadmiernych ilościach lub w połączeniu z innymi środkami, które zwiększają poziom serotoniny.

W przypadku przedawkowania SSRI, celem jest zapewnienie leczenia objawowego. To wsparcie może mieć formę ochrony dróg oddechowych, seryjnych EKG do monitorowania kardiotoksyczności, podawania benzodiazepin w celu uspokojenia i dekontaminacji żołądkowo-jelitowej węglem aktywowanym. Zespół serotoninowy można leczyć podawaniem cyproheptadyny.

Porównanie z innymi substancjami czynnymi z grupy SSRI

Parametr	Fluoksetyna	Sertralina	Paroksertyna	Escitalopram
Okres półtrwania	2-4 dni (norfluoksetyna: 7-9 dni)	24 godziny	21 godzin	27-32 godziny
Główne wskazanie	Depresja, bulimia, OCD	Depresja, OCD, PTSD	Depresja, OCD, lęk	Depresja, lęk
Profil aktywacji	Aktywująca	Neutralna	Sedująca	Neutralna
Interakcje CYP	Silny inhibitor CYP2D6	Umiarkowany inhibitor CYP2D6	Silny inhibitor CYP2D6	Minimal inhibitor