Fedratynib to substancja czynna należąca do grupy inhibitorów kinazy białkowej, stosowana w leczeniu powiększenia śledziony i objawów związanych z chorobą u dorosłych pacjentów z pierwotnym włóknieniem szpiku, włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną. Może być stosowany u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni inhibitorem kinazy janusowej (JAK) lub byli leczeni ruksolitynibem.
Mechanizm działania
Fedratynib działa jako selektywny inhibitor kinazy janusowej 2 (JAK2) oraz kinazy tyrozynowej podobnej do FMS-3 (FLT3). Blokuje on aktywność JAK2, co prowadzi do zmniejszenia fosforylacji białek przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji (STAT3/5). Dzięki temu hamuje proliferację złośliwych komórek odpowiedzialnych za rozwój włóknienia szpiku.
W porównaniu do innych kinaz z rodziny JAK (JAK1, JAK3 i TYK2), fedratynib wykazuje większą selektywność wobec JAK2, co może wpływać na jego profil skuteczności i bezpieczeństwa.
Wskazania do stosowania
Fedratynib jest wskazany w leczeniu:
- Powiększenia śledziony związanego z chorobą
- Objawów występujących u dorosłych pacjentów z:
- Pierwotnym włóknieniem szpiku (znanym także jako przewlekłe idiopatyczne włóknienie szpiku)
- Włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą
- Włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną
Lek może być stosowany zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorami JAK, jak i u tych, którzy byli już leczeni ruksolitynibem.
Dawkowanie i sposób podawania
Zalecane dawkowanie
Standardowa zalecana dawka wynosi 400 mg (4 kapsułki po 100 mg) raz na dobę. Leczenie może być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi korzyści kliniczne.
Sposób podawania
- Kapsułki należy przyjmować doustnie
- Nie należy ich otwierać, łamać ani żuć
- Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej z wodą
- Można je przyjmować z posiłkiem lub bez, przy czym przyjmowanie z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu może zmniejszyć ryzyko wystąpienia nudności i wymiotów
Dostosowanie dawkowania
W przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej lub niehematologicznej może być konieczne zmniejszenie dawki fedratynibu. Zmniejszanie dawki odbywa się zazwyczaj o 100 mg, a minimalna tolerowana dawka to 200 mg na dobę.
Szczególne grupy pacjentów:
- Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek: zalecana dawka wynosi 200 mg na dobę
- Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek: nie wymaga się modyfikacji dawki początkowej, ale pacjenci mogą wymagać częstszego monitorowania
- Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: nie jest konieczna zmiana dawki początkowej
- Pacjenci w podeszłym wieku: nie wymaga się dostosowania dawki
Badania przed rozpoczęciem leczenia
Przed rozpoczęciem leczenia fedratynibem należy wykonać:
- Oznaczenie stężenia tiaminy (witamina B1)
- Morfologię krwi
- Badania czynności wątroby
- Oznaczenie stężenia amylazy i lipazy
- Oznaczenie azotu mocznikowego we krwi (BUN)
- Oznaczenie stężenia kreatyniny we krwi
Nie należy rozpoczynać leczenia fedratynibem u pacjentów:
- Z niedoborem tiaminy (do czasu wyrównania stężenia)
- Z liczbą płytek krwi poniżej 50 x 10⁹/l
- Z bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) poniżej 1,0 x 10⁹/l
Skuteczność kliniczna
Skuteczność fedratynibu potwierdzono w dwóch kluczowych badaniach klinicznych:
- Badanie JAKARTA – randomizowane badanie fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorem kinazy JAK:
- 46,9% pacjentów osiągnęło zmniejszenie objętości śledziony o co najmniej 35% po 6 miesiącach leczenia (w porównaniu do 1% w grupie placebo)
- 40,4% pacjentów osiągnęło co najmniej 50% redukcję nasilenia objawów choroby (w porównaniu do 8,6% w grupie placebo)
- Badanie JAKARTA2 – badanie prowadzone w jednej grupie u pacjentów leczonych wcześniej ruksolitynibem:
- 22,7% pacjentów osiągnęło zmniejszenie objętości śledziony o co najmniej 35% po 6 miesiącach leczenia
Działania niepożądane
Najczęstsze działania niepożądane
Niehematologiczne:
- Biegunka (67,5%)
- Nudności (61,6%)
- Wymioty (44,8%)
Hematologiczne (na podstawie badań laboratoryjnych):
- Niedokrwistość (99,0%)
- Małopłytkowość (68,5%)
- Neutropenia
Inne istotne działania niepożądane
- Encefalopatia, w tym encefalopatia Wernickego
- Objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego
- Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT)
- Zwiększenie aktywności amylazy i lipazy
- Zwiększenie stężenia kreatyniny
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Encefalopatia Wernickego
U pacjentów przyjmujących fedratynib zgłaszano przypadki ciężkiej i śmiertelnej encefalopatii, w tym encefalopatii Wernickego. Stan ten jest spowodowany niedoborem tiaminy (witamina B1) i wymaga natychmiastowej interwencji medycznej.
Objawy encefalopatii Wernickego mogą obejmować:
- Ataksję (zaburzenia koordynacji ruchów)
- Zmiany stanu psychicznego
- Oftalmoplegię (porażenie mięśni oka)
- Dezorientację
- Upośledzenie pamięci
W przypadku podejrzenia encefalopatii należy:
- Natychmiast przerwać leczenie fedratynibem
- Rozpocząć podawanie parenteralne tiaminy
- Monitorować pacjenta do czasu ustąpienia objawów
Monitorowanie stężenia tiaminy
- Stężenie tiaminy należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia
- Następnie zaleca się kontrolę co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące, a później co 3 miesiące
- W przypadku niskiego stężenia tiaminy należy uzupełnić jej niedobór przed rozpoczęciem leczenia
Niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenia
Leczenie fedratynibem może powodować zaburzenia hematologiczne, dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi:
- Przed rozpoczęciem leczenia
- Okresowo podczas leczenia
- Zgodnie z wskazaniami klinicznymi
W przypadku wystąpienia niedokrwistości może być konieczna transfuzja krwi. Przy małopłytkowości należy poinformować pacjentów o zwiększonym ryzyku krwawienia.
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
W celu zmniejszenia ryzyka nudności, wymiotów i biegunki:
- Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwwymiotnych przez pierwsze 8 tygodni leczenia
- Należy niezwłocznie włączyć leczenie przeciwbiegunkowe w przypadku wystąpienia objawów
- Fedratynib najlepiej przyjmować z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu, co może zmniejszyć częstość występowania nudności i wymiotów
Hepatotoksyczność
Podczas stosowania fedratynibu należy monitorować czynność wątroby:
- Przed rozpoczęciem leczenia
- Co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 3 miesiące
- Okresowo podczas dalszego leczenia
- Zgodnie z wskazaniami klinicznymi
Zwiększona aktywność amylazy i lipazy
Należy monitorować aktywność amylazy i lipazy:
- Przed rozpoczęciem leczenia
- Co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 3 miesiące
- Okresowo podczas dalszego leczenia
- Zgodnie z wskazaniami klinicznymi
Podwyższone stężenie kreatyniny
Należy monitorować stężenie kreatyniny:
- Przed rozpoczęciem leczenia
- Co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 3 miesiące
- Okresowo podczas dalszego leczenia
- Zgodnie z wskazaniami klinicznymi
Interakcje z innymi lekami
Wpływ innych leków na fedratynib
- Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir): zwiększają ekspozycję na fedratynib, może być konieczne zmniejszenie dawki fedratynibu do 200 mg
- Umiarkowane inhibitory CYP3A4: mogą wymagać ścisłego monitorowania bezpieczeństwa przy długotrwałym stosowaniu
- Jednoczesne inhibitory CYP3A4 i CYP2C19 (np. flukonazol): zwiększają ekspozycję na fedratynib, może być konieczne bardziej intensywne monitorowanie bezpieczeństwa
- Induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna, efawirenz): zmniejszają ekspozycję na fedratynib, należy unikać ich stosowania
Wpływ fedratynibu na inne leki
Fedratynib może zwiększać ekspozycję na:
- Substraty CYP3A4 (np. midazolam, symwastatyna)
- Substraty CYP2C19 (np. omeprazol)
- Substraty CYP2D6 (np. metoprolol)
Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na fedratynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą
- Ciąża
Podsumowanie
Fedratynib stanowi wartościową opcję terapeutyczną dla pacjentów z włóknieniem szpiku, szczególnie w przypadku tych, którzy wymagają alternatywy dla ruksolitynibu. Lek wykazuje skuteczność w zmniejszaniu objętości śledziony i łagodzeniu objawów choroby, co może znacząco poprawić jakość życia pacjentów.
Należy jednak pamiętać o odpowiednim monitorowaniu pacjentów podczas leczenia, ze szczególnym uwzględnieniem ryzyka encefalopatii Wernickego oraz monitorowania stężenia tiaminy, parametrów hematologicznych i biochemicznych. Regularne wizyty kontrolne i dostosowywanie dawki w zależności od tolerancji leczenia są kluczowe dla zapewnienia bezpieczeństwa i skuteczności terapii.
