Leki zawierające febuksostat

Febuksostat – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Febuksostat – lek stosowany w leczeniu dny moczanowej. Mechanizm działania febuksostatu polega na hamowaniu wytwarzania kwasu moczowego.

Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie przewlekłej hiperurykemii, w której doszło do odkładania się złogów moczanowych (guzki dnawe, zapalenie stawów dnawe).

Febuksostat dostępny jest w postaci tabletek powlekanych. Zwykle stosuje się jedną dawkę leku, raz dziennie, niezależnie od posiłku. 

Możliwe działania niepożądane: zaostrzenie dny moczanowej, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wzdęcia, refluks żołądkowo-przełykowy, zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, zaburzenia czynności wątroby, wysypka, obrzęk, cukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszone libido, bezsenność, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia gorąca,.

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Febuksostat – przewodnik o innowacyjnym leku w leczeniu dny moczanowej

Febuksostat to nowoczesny lek przeciwmoczanowy, który stanowi przełom w farmakoterapii dny moczanowej. Jako selektywny inhibitor oksydazy ksantynowej, febuksostat skutecznie obniża stężenie kwasu moczowego we krwi, oferując alternatywę dla tradycyjnego allopurynolu. Substancja ta jest szczególnie ceniona w przypadkach, gdy konwencjonalne leczenie okazuje się nieskuteczne lub źle tolerowane przez pacjentów. Dzięki swojej wysokiej skuteczności i korzystnemu profilowi farmakodynamicznemu, febuksostat znajduje zastosowanie nie tylko w przewlekłej terapii dny moczanowej, ale także w zapobieganiu powikłaniom chemioterapii onkologicznej.

Charakterystyka farmakologiczna febuksostatu

Febuksostat należy do grupy niepurynowych inhibitorów oksydazy ksantynowej (XO) i stanowi znaczący postęp w farmakoterapii hiperurykemii. W przeciwieństwie do swojego poprzednika – allopurynolu, febuksostat charakteryzuje się większą selektywnością działania i wyższą skutecznością kliniczną.

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Podstawą działania febuksostatu jest silne i wybiórcze hamowanie oksydazy ksantynowej – kluczowego enzymu odpowiedzialnego za końcowe etapy metabolizmu puryn. Enzym ten katalizuje przemianę hipoksantyny w ksantynę, a następnie ksantyny w kwas moczowy. Febuksostat blokuje zarówno utlenioną, jak i zredukowaną formę oksydazy ksantynowej z wartością inhibicyjną Ki poniżej jednego nanomola, co świadczy o jego wyjątkowej potencji.

Co istotne, w stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryn czy pirymidyn, co minimalizuje ryzyko zakłócenia innych szlaków metabolicznych w organizmie. Ta selektywność działania stanowi znaczną przewagę nad innymi lekami przeciwmoczanowymi.

Właściwości farmakokinetyczne

Febuksostat charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym, który przekłada się na wygodę stosowania przez pacjentów:

• Szybkie wchłanianie: Po podaniu doustnym lek jest szybko i dobrze wchłaniany, przy czym co najmniej 84% podanej dawki trafia do krwiobiegu
• Maksymalne stężenie: Osiągane w ciągu 1-1,5 godziny po zażyciu
• Okres półtrwania: Wynosi od 5 do 8 godzin, co pozwala na dawkowanie raz na dobę
• Metabolizm: Substancja jest metabolizowana głównie przez enzymy CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 i CYP2C9
• Eliminacja: Około 49% dawki jest wydalane przez nerki, a 45% przez jelita

Wskazania do stosowania febuksostatu

Febuksostat znajduje zastosowanie w kilku kluczowych obszarach medycyny, gdzie kontrola poziomu kwasu moczowego ma znaczenie terapeutyczne.

Przewlekła hiperurykemia z objawami dny moczanowej

Głównym wskazaniem do stosowania febuksostatu jest leczenie przewlekłej hiperurykemii u dorosłych pacjentów z rozpoznaną dną moczanową, szczególnie gdy:

• Występują już złogi moczanowe w stawach lub tkankach
• Obecne są guzki dnawe (tophi)
• Pacjent ma w wywiadzie epizody dnawego zapalenia stawów
• Konwencjonalne leczenie allopurynolem jest nieskuteczne lub źle tolerowane

Zespół rozpadu guza

Febuksostat odgrywa ważną rolę w zapobieganiu i leczeniu hiperurykemii u pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów hematologicznych, gdy istnieje umiarkowane lub wysokie ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza. W tej sytuacji nagły rozpad dużej masy komórek nowotworowych może prowadzić do gwałtownego wzrostu stężenia kwasu moczowego.

Dawkowanie i sposób stosowania

Standardowe dawkowanie

Zalecana dawka startowa febuksostatu wynosi 80 mg raz na dobę, przyjmowana niezależnie od posiłków. Lek można przyjmować o każdej porze dnia, co zwiększa compliance pacjentów.

Modyfikacja dawkowania

Jeśli po 2-4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy nadal przekracza 6 mg/dl, dawkę można zwiększyć do 120 mg raz na dobę. Ta strategia step-up pozwala na osiągnięcie optymalnego efektu terapeutycznego przy minimalizacji ryzyka działań niepożądanych.

Szczególne populacje pacjentów

• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach nie wymaga się modyfikacji dawki
• Osoby starsze: Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na wiek
• Dzieci i młodzież: Febuksostat nie jest zalecany u osób poniżej 18. roku życia

Skuteczność kliniczna – wyniki badań

Badania porównawcze z allopurynolem

Liczne badania kliniczne potwierdziły przewagę febuksostatu nad tradycyjnym allopurynolem:

Parametr	Febuksostat 80 mg	Febuksostat 120 mg	Allopurynol 300 mg
Osiągnięcie celu <6 mg/dl (po 3 miesiącach)	48-65%	65-69%	22%
Skuteczność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek	Wysoka	Bardzo wysoka	Ograniczona
Czas osiągnięcia efektu terapeutycznego	2 tygodnie	1-2 tygodnie	4-6 tygodni

Długoterminowe badanie FOCUS

W 5-letnim badaniu FOCUS wykazano, że 93% pacjentów osiągnęło pożądane stężenie kwasu moczowego poniżej 6 mg/dl, co wiązało się z praktycznie całkowitym brakiem ataków dny moczanowej oraz regresją guzków dnawych.

Efektywność w specjalnych populacjach

Badania potwierdziły szczególną przydatność febuksostatu u pacjentów z:

• Zaburzeniami czynności nerek
• Nietolerancją allopurynolu
• Bardzo wysokimi stężeniami kwasu moczowego (>12 mg/dl)
• Masywną obecnością guzków dnawych

Profil bezpieczeństwa i działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane

Do często występujących działań niepożądanych febuksostatu należą:

• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: biegunka (występuje u do 45,9% pacjentów), nudności, bóle brzucha
• Objawy neurologiczne: bóle głowy (20,5% pacjentów), zawroty głowy, senność
• Reakcje skórne: wysypka, świąd
• Zmiany laboratoryjne: nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych, wzrost poziomu kreatyniny

Poważne działania niepożądane

Rzadko, ale mogą wystąpić ciężkie reakcje wymagające natychmiastowej interwencji medycznej:

1. Zespół Stevensa-Johnsona – potencjalnie zagrażająca życiu reakcja skórna
2. Reakcje anafilaktyczne – ciężkie reakcje alergiczne
3. Zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych – szczególnie u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie

Monitorowanie w trakcie leczenia

Podczas terapii febuksostatem zaleca się regularne kontrole:

• Stężenia kwasu moczowego w surowicy
• Parametrów czynności wątroby
• Morfologii krwi
• Stężenia kreatyniny

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Bezwzględne przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na febuksostat lub którykolwiek składnik preparatu
• Równoczesne stosowanie z merkaptopuryną lub azatiopryną (bez odpowiedniej redukcji dawki)

Względne przeciwwskazania i ostrzeżenia

• Choroby sercowo-naczyniowe: Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z ciężkimi schorzeniami serca
• Zespół Lescha-Nyhana: Nie zaleca się stosowania febuksostatu
• Pacjenci po przeszczepach: Wymaga indywidualnej oceny ryzyka i korzyści

Ciąża i karmienie piersią

Febuksostat nie jest zalecany w okresie ciąży ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa. Nie należy go również stosować w okresie karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami

Kluczowe interakcje lekowe

1. Merkaptopuryna/azatiopryna: Febuksostat może zwiększać ich stężenie nawet 4-krotnie – konieczna redukcja dawki do 20% lub mniej
2. NLPZ (naproksen): Może nieznacznie zwiększać ekspozycję na febuksostat, ale nie wymaga modyfikacji dawki
3. Leki indukujące enzymy UGT: Mogą zmniejszać skuteczność febuksostatu

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Febuksostat może powodować senność, zawroty głowy i zaburzenia widzenia, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów do czasu upewnienia się, że lek nie wpływa na ich zdolności psychomotoryczne.

Leczenie farmakologiczne dny moczanowej – kompletny przegląd opcji terapeutycznych

Dna moczanowa wymaga kompleksowego podejścia farmakologicznego, które obejmuje zarówno leczenie ostrego ataku, jak i długoterminową profilaktykę.

Leki stosowane w ostrym ataku dny moczanowej

Kolchicyna – alkaloid o działaniu przeciwzapalnym, skuteczny w 95% przypadków przy zastosowaniu w ciągu pierwszych 12 godzin od wystąpienia objawów. Standardowe dawkowanie to 0,5 mg co 1-2 godziny do ustąpienia objawów lub wystąpienia działań niepożądanych.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – preparaty pierwszego rzutu w leczeniu ataku dny:

• Naproksen 500-750 mg co 12 godzin
• Diklofenak 50 mg co 8 godzin
• Ibuprofen 600-800 mg co 8 godzin

Glikokortykosteroidy – alternatywa przy przeciwwskazaniach do NLPZ i kolchicyny:

• Prednizon 30-40 mg/dobę z postupną redukcją dawki

Długoterminowa terapia obniżająca kwas moczowy

Inhibitory oksydazy ksantynowej:

• Allopurynol – lek pierwszego wyboru, dawka 100-300 mg/dobę
• Febuksostat – alternatywa przy nietolerancji lub nieskuteczności allopurynolu, dawka 80-120 mg/dobę

Leki urykozuryczne (zwiększające wydalanie kwasu moczowego):

• Probenecyd – 250-500 mg co 12 godzin
• Benzbromatron – 100 mg/dobę

Nowoczesne terapie biologiczne:

• Peglotykaza – rekombinowana urykaza dla przypadków opornych na konwencjonalne leczenie

Profilaktyka ataków dny

Podczas wprowadzania terapii obniżającej kwas moczowy zaleca się 6-miesięczną profilaktykę małymi dawkami:

• Kolchicyna 0,5 mg/dobę
• Naproksen 250 mg co 12 godzin

Miejsce febuksostatu w algorytmie leczenia

Febuksostat zajmuje szczególne miejsce w hierarchii leków przeciwmoczanowych:

1. Druga linia leczenia – po niepowodzeniu terapii allopurynolem
2. Pierwsza linia u pacjentów z przeciwwskazaniami do allopurynolu
3. Terapia wyboru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
4. Standard postępowania w zespole rozpadu guza

Monitorowanie skuteczności leczenia

Sukces terapii febuksostatem ocenia się na podstawie:

• Cel główny: Osiągnięcie stężenia kwasu moczowego <6 mg/dl
• Cele dodatkowe: Redukcja częstości ataków dny, zmniejszenie rozmiarów guzków dnawych
• Kontrole laboratoryjne: Co 2-4 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, następnie co 3-6 miesięcy

Bibliografia

1. White WB, Saag KG, Becker MA, Borer JS, Gorelick PB, Whelton A, Hunt B, Castillo M, Gunawardhana L; CARES Investigators. Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout. N Engl J Med. 2018;378(13):1200-1210. DOI: 10.1056/NEJMoa1710895 PMID: 29527974
2. Mackenzie IS, Ford I, Nuki G, Hallas J, Hawkey CJ, Webster J, Ralston SH, Walters M, Robertson M, De Caterina R, Findlay E, Perez-Ruiz F, McMurray JJV, MacDonald TM; FAST Study Group. Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet. 2020;396(10264):1745-1757. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32234-0 PMID: 33181081