Leki zawierające enfortumab wedotyny

Enfortumab wedotyny to nowoczesny koniugat przeciwciało-lek (ADC), którego mechanizm działania opiera się na połączeniu przeciwciała monoklonalnego z substancją cytotoksyczną. Składa się z w pełni ludzkiego przeciwciała IgG1 kappa, które zostało sprzężone ze środkiem niszczącym mikrotubule – monometylo aurystatyną E (MMAE), za pomocą specjalnego łącznika rozszczepianego przez proteazę.

Lek ten został zaprojektowany do precyzyjnego dostarczania substancji cytotoksycznej do komórek nowotworowych, co minimalizuje uszkodzenia zdrowych tkanek i zwiększa skuteczność terapii.

Mechanizm działania

Enfortumab wedotyny działa w sposób wieloetapowy:

1. Przeciwciało wiąże się specyficznie z nektyną-4 – białkiem adhezyjnym znajdującym się na powierzchni komórek raka urotelialnego
2. Po związaniu, kompleks ADC-nektyna-4 ulega internalizacji do wnętrza komórki
3. Wewnątrz komórki nowotworowej, łącznik jest rozszczepiany przez enzymy proteolityczne
4. Uwolniona MMAE rozrywa sieć mikrotubul w komórce, co prowadzi do:
   • Zatrzymania cyklu komórkowego
   • Indukcji apoptozy (programowanej śmierci komórki)
   • Wywołania immunogennej śmierci komórki

Co istotne, MMAE uwolniona z komórek docelowych może także dyfundować do pobliskich komórek nowotworowych wykazujących niewielką ekspresję nektyny-4, powodując tzw. „efekt widza” (bystander effect).

W skojarzeniu z inhibitorami PD-1 (np. pembrolizumabem), enfortumab wedotyny wykazuje zwiększoną aktywność przeciwnowotworową dzięki komplementarnym mechanizmom działania.

Wskazania do stosowania

Enfortumab wedotyny jest wskazany w:

1. Leczeniu pierwszej linii – w skojarzeniu z pembrolizumabem u dorosłych pacjentów z rakiem urotelialnym nieresekcyjnym lub z przerzutami, którzy kwalifikują się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny.
2. Monoterapii – u dorosłych pacjentów z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, którzy wcześniej otrzymali:
   • Chemioterapię opartą na pochodnych platyny, oraz
   • Inhibitor receptora programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) lub inhibitor ligandu programowanej śmierci komórki 1 (PD-L1)

Dawkowanie i sposób podawania

Monoterapia

• Zalecana dawka: 1,25 mg/kg masy ciała (maksymalnie do 125 mg u pacjentów ≥100 kg)
• Podawanie: wlew dożylny trwający 30 minut
• Schemat: dni 1., 8. i 15. w 28-dniowym cyklu
• Czas leczenia: do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności

W skojarzeniu z pembrolizumabem

• Zalecana dawka: 1,25 mg/kg masy ciała (maksymalnie do 125 mg u pacjentów ≥100 kg)
• Podawanie: wlew dożylny trwający 30 minut
• Schemat: dni 1. i 8. w każdym 21-dniowym cyklu
• Pembrolizumab: 200 mg co 3 tygodnie lub 400 mg co 6 tygodni (podawany po enfortumabie wedotyny, jeśli oba leki podawane są tego samego dnia)
• Czas leczenia: do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności

Skuteczność kliniczna

W leczeniu pierwszej linii (w skojarzeniu z pembrolizumabem)

W badaniu klinicznym porównującym enfortumab wedotyny z pembrolizumabem versus chemioterapia oparta na pochodnych platyny z gemcytabiną wykazano:

• Znacząco dłuższy całkowity czas przeżycia (mediana 31,5 miesiąca vs 16,1 miesiąca)
• Znacząco dłuższy czas przeżycia bez progresji choroby (mediana 12,5 miesiąca vs 6,3 miesiąca)
• Wyższy wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (67,7% vs 44,4%)
• Dłuższy czas trwania odpowiedzi na leczenie

W leczeniu drugiej linii (monoterapia)

W badaniu porównującym monoterapię enfortumabem wedotyny z chemioterapią w drugiej linii leczenia wykazano:

• Dłuższy całkowity czas przeżycia (mediana 12,9 miesiąca vs 9,0 miesięcy)
• Dłuższy czas przeżycia bez progresji choroby (mediana 5,6 miesiąca vs 3,7 miesiąca)
• Wyższy wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (40,6% vs 17,9%)

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane

Podczas stosowania enfortumabu wedotyny w monoterapii najczęściej obserwowano:

• Łysienie (47,7%)
• Zmniejszony apetyt (47,2%)
• Zmęczenie (46,8%)
• Biegunkę (39,1%)
• Neuropatię obwodową czuciową (38,5%)
• Nudności (37,8%)
• Świąd (33,4%)
• Zaburzenia smaku (30,4%)
• Niedokrwistość (29,1%)

W skojarzeniu z pembrolizumabem profil działań niepożądanych był podobny, ale z większą częstością występowania niektórych z nich, w tym neuropatii obwodowej czuciowej (53,4%).

Ciężkie działania niepożądane

Na szczególną uwagę zasługują następujące ciężkie działania niepożądane:

1. Reakcje skórne – w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN), które mogą być śmiertelne. Pierwsze objawy mogą obejmować gorączkę lub objawy grypopodobne. Należy monitorować pacjentów od pierwszego cyklu leczenia.
2. Nieinfekcyjne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc – które mogą mieć ciężki przebieg i zagrażać życiu. Konieczne jest monitorowanie pod kątem niedotlenienia, kaszlu, duszności lub nacieków śródmiąższowych w badaniach radiologicznych.
3. Hiperglikemia – w tym kwasica ketonowa cukrzycowa, które odnotowano u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie i bez niej. Ryzyko jest większe u pacjentów z wcześniejszą hiperglikemią lub wysokim BMI.
4. Neuropatia obwodowa – głównie czuciowa, występująca u ponad połowy pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny. Może wymagać zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia.
5. Zespół suchego oka – występujący u około 13-15% pacjentów.

Przeciwwskazania

Jedynym bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania enfortumabu wedotyny jest nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Monitorowanie pacjentów

Pacjenci powinni być starannie monitorowani pod kątem:

1. Reakcji skórnych – od pierwszego cyklu leczenia
2. Objawów nieinfekcyjnego zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc
3. Stężenia glukozy we krwi – szczególnie u pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka
4. Objawów neuropatii obwodowej
5. Zaburzeń oka, w szczególności zespołu suchego oka

Ciąża i karmienie piersią

• Lek może uszkodzić rozwijający się płód – nie zaleca się stosowania w czasie ciąży
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu
• Mężczyźni nie powinni planować ojcostwa podczas leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu
• Karmienie piersią powinno być przerwane podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu

Właściwości farmakokinetyczne

• Dystrybucja: Średnia objętość dystrybucji ADC w stanie stacjonarnym wynosi 12,8 l
• Metabolizm: Niewielka część MMAE uwalniana z enfortumabu wedotyny jest metabolizowana głównie przez CYP3A4
• Eliminacja: Okres półtrwania ADC wynosi 3,6 dnia, a niesprzężonej MMAE – 2,6 dnia
• Wydalanie: Głównie z kałem (72%) i w mniejszym stopniu z moczem

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat, choć ogólna częstość występowania działań niepożądanych może być wyższa w tej grupie.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dla pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ograniczone dane dla pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami.

Podsumowanie

Enfortumab wedotyny stanowi istotny postęp w leczeniu raka urotelialnego, zarówno w pierwszej linii (w skojarzeniu z pembrolizumabem), jak i w leczeniu pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię opartą na pochodnych platyny oraz immunoterapię. Dzięki unikalnemu mechanizmowi działania, polegającemu na precyzyjnym dostarczaniu substancji cytotoksycznej do komórek nowotworowych, lek ten zapewnia znaczącą poprawę wyników leczenia w porównaniu do standardowych metod. Należy jednak pamiętać o charakterystycznych działaniach niepożądanych, które wymagają odpowiedniego monitorowania i zarządzania.