Darunawir

Darunawir – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Darunawir – lek o działaniu przeciwwirusowym stosowany w leczeniu zakażenia wirusem HIV. Mechanizm działania darunawiru polega na zapobieganiu tworzenia się dojrzałych zakaźnych komórek wirusa. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie skojarzone z rytonawirem w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności oraz leczenie pacjentów zakażonym tym wirusem, którzy nie byli wcześniej leczeni lekami przeciwretrowirusowymi.   

Darunawir dostępny jest w postaci tabletek oraz zawiesiny doustnej. Dokładny schemat leczenia ustala się indywidualnie dla każdego pacjenta. Lek należy stosować około 30 minut po posiłku. 

Możliwe działania niepożądane (najczęstsze): ból głowy, zawroty głowy, bezsenność, nietypowe sny, zmęczenie, cukrzyca, hipercholesterolemia, ból brzucha, nudności, wymioty, niestrawność, wzdęcia, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, różnego rodzaju wysypka, pokrzywka, świąd,  

Uwaga: Należy poinformować lekarza prowadzącego o wszystkich przyjmowanych lekach, ponieważ darunawir wykazuje interakcje z wieloma jednocześnie stosowanymi lekami. 

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Darunawir – inhibitor proteazy w terapii zakażenia HIV

Darunawir to jedna z najważniejszych substancji czynnych wykorzystywanych we współczesnym leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Jest to peptydomimetyczny inhibitor proteazy asparaginowej HIV-1, który na stałe zrewolucjonizował podejście do terapii antyretrowirusowej. Dzięki unikalnej strukturze chemicznej i zaawansowanemu mechanizmowi działania, darunawir stanowi kluczowy element kombinowanej terapii antyretrowirusowej (cART), oferując pacjentom nie tylko wysoką skuteczność w hamowaniu replikacji wirusa, ale także korzystny profil bezpieczeństwa. Jego wprowadzenie do praktyki klinicznej otworzyło nowe perspektywy leczenia, szczególnie u pacjentów z opornością na inne inhibitory proteazy, czyniąc go jednym z najbardziej wartościowych narzędzi w walce z epidemią HIV/AIDS.

Mechanizm działania i farmakologia

Darunawir należy do drugiej generacji inhibitorów proteazy HIV i charakteryzuje się wyjątkowo precyzyjnym mechanizmem działania. Peptydomimetyczny inhibitor proteazy asparaginowej HIV-1 wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, co zapobiega tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek HIV.

Proteaza HIV-1 stanowi kluczowy enzym w cyklu replikacyjnym wirusa. HIV-1 PR rozszczepia nowo zsyntetyzowane poliproteiny (głównie Gag i Gag-Pol) w dziewięciu miejscach cięcia, tworząc dojrzałe komponenty białkowe wirionu HIV. Bez skutecznego działania proteazy HIV-1, wiriony pozostają niezakaźne.

Darunawir wiąże się z proteazą HIV, zatrzymuje rozszczepienie kompleksu poliproteinowego Gag-Pol, hamuje dimeryzację oraz aktywność katalityczną proteazy HIV-1 i w ten sposób zapobiega replikacji wirusa. W wyniku zablokowania aktywności proteazy powstające potomne wiriony nie są dojrzałe, a tym samym niezdolne do rozmnażania i pozbawione zakaźności.

Mechanizm działania darunawiru opiera się na jego zdolności do naśladowania naturalnego substratu proteazy. Inhibitory proteazy HIV działają poprzez specyficzne wiązanie się z miejscem aktywnym, naśladując tetraedryczny intermediate swojego substratu i w zasadzie „utykając” w enzymy, dezaktywując go.

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka darunawiru charakteryzuje się wieloma istotnymi cechami, które wpływają na jego skuteczność terapeutyczną. Lek szybko się wchłania po podaniu doustnym, podanie leku z posiłkiem zwiększa względną dostępność biologiczną o około 30% w porównaniu z podaniem na czczo.

Bezwzględna dostępność biologiczna darunawiru podanego jednorazowo bez rytonawiru wynosi 37%, natomiast z rytonawirem zwiększa się do 82%. Po podaniu z rytonawirem maksymalne stężenie osiągane jest w ciągu 2,5–4 godzin. Ta znacząca poprawa biodostępności jest jednym z powodów, dla których darunawir zawsze podaje się w skojarzeniu z rytonawirem lub kobicystatem.

Dystrybucja i metabolizm

Darunawir wiąże się z białkami osocza w 95%, głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Jest metabolizowany przez wątrobę, głównie w procesie oksydacji, prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. Głównym procesem metabolizmu darunawiru jest oksydacja, w wyniku której powstają co najmniej trzy metabolity darunawiru, o dużo mniejszej skuteczności przeciwwirusowej niż substancja wyjściowa.

Stosowanie z rytonawirem powoduje zahamowanie czynności CYP3A4, a przez to zwiększenie stężenia darunawiru w osoczu. W wyniku utleniania powstają co najmniej trzy metabolity, wykazujące właściwości przeciwwirusowe 10-krotnie słabsze od leku macierzystego.

Eliminacja

Wydalanie odbywa się głównie przez układ moczowy – 79,5% oraz wątrobowo-żółciowy – 13,9%, z czego w postaci niezmienionej odpowiednio 41,2% i 7,7%. Okres półtrwania darunawiru podanego łącznie z rytonawirem wynosi około 15 godzin.

Wskazania do stosowania

Darunawir jest wskazany w leczeniu skojarzonym pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, tj. ludzkim wirusem niedoboru odporności. Darunawir jest stosowany zazwyczaj w połączeniu z rytonawirem lub kobicystatem.

Lek stosuje się w następujących grupach pacjentów:

• Dorośli i dzieci (w wieku od 3 lat, o masie ciała co najmniej 15 kg) z zakażeniem HIV-1, którzy wcześniej nie otrzymywali leków przeciwretrowirusowych
• Pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej – u niektórych pacjentów, którzy otrzymywali już leki przeciwretrowirusowe (decyzję podejmuje lekarz na podstawie profilu oporności)

Darunawir stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1).

Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie darunawiru jest zróżnicowane w zależności od wcześniejszego leczenia antyretrowirusowego, wieku pacjenta i masy ciała.

Dorośli pacjenci

Pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii ART:

• Zalecane dawkowanie to 800 mg raz na dobę razem z 100 mg rytonawiru, przyjmowane z jedzeniem

Pacjenci poddawani wcześniejszej terapii ART:

• Zalecana dawka wynosi 600 mg dwa razy na dobę razem z 100 mg rytonawiru, przyjmowana z jedzeniem

Dzieci i młodzież

Dawkowanie leku Darunavir dla dzieci zależy od masy ciała i wcześniejszego leczenia ART. Dzieci i młodzież (3-17 lat, masa ciała ≥15 kg), nieleczone wcześniej ART: dawkowanie zależy od masy ciała: 15-30 kg: 600 mg darunawiru + 100 mg rytonawiru raz na dobę.

Darunawir powinien być przyjmowany do 30 minut od spożycia posiłku. Przyjmowanie leku z pokarmem jest kluczowe dla optymalnej absorpcji i skuteczności terapeutycznej.

Leczenie farmakologiczne zakażenia HIV

Współczesne leczenie zakażenia HIV opiera się na kombinowanej terapii antyretrowirusowej (cART), która wykorzystuje leki z różnych grup farmakologicznych działające na różne etapy cyklu replikacyjnego wirusa.

Grupy leków antyretrowirusowych

Grupy leków stosowanych w kombinowanej terapii antyretrowirusowej: nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy – abakawir, emtrycytabina, lamiwudyna, tenofowir (alafenamid tenofowiru i dizoproksyl tenofowiru), zydowudyna; nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy – efawirenz, etrawiryna, newirapina, rylpiwiryna, dorawiryna; inhibitory proteazy (IP) – atazanawir, darunawir.

Inhibitory proteazy (PI), których działanie opiera się na blokowaniu proteazy HIV. Enzym ten działa w końcowej fazie cyklu replikacyjnego, a jego rola polega na rozszczepianiu prekursorowego polipeptydu na białka rdzeniowe i prekursorowe enzymów.

Rola darunawiru w terapii HIV

Leczenie skojarzone z rytonawirem powoduje korzystną, długotrwałą supresję wiremii, wzrost ilości limfocytów CD4, zmniejszenie progresji choroby a stosowanie w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi – zwiększenie przeżywalności.

Darunawir, podobnie jak inne inhibitory proteazy, jest zawsze stosowany w skojarzeniu z innymi lekami antyretrowirusowymi. Każdy z inhibitorów proteazy wchodzący w skład terapii zalecanych jest wzmacniany 100 mg ritonawiru (Norvir), co znacznie zwiększa skuteczność tej grupy leków.

Przeciwwskazania i ostrzeżenia

Bezwzględne przeciwwskazania

Przeciwwskazaniem do stosowania jest nadwrażliwość na substancję czynną. Stosowanie darunawiru jest przeciwwskazane w przypadku pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby oraz w przypadku wystąpienia ciężkiej, niepożądanej reakcji skórnej.

Nie należy stosować leku Darunavir, jeśli pacjent ma uczulenie na darunawir, rytonawir lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni stosować leku.

Interakcje lekowe

Darunawir wykazuje znaczące interakcje z wieloma lekami ze względu na swój wpływ na enzymy wątrobowe. Darunawiru nie należy łączyć z alfuzosyną, amiodaronem, dronedaronem, beprydylem, iwabradyną, chinidyną, ranolazyną, astemizolem, terfenadyną, alkaloidami sporyszu, elbaswirem, grazoprewirem, cyzaprydem, dapoksetyną, domperydonem, naloksegolem, lurazydonem, pimozydem, kwetiapiną, sertindolem, triazolamem, midazolamem, symwastatyną, lowastatyną, lopitamidem oraz dibagatranem i tikagrelorem.

Szczególne grupy pacjentów

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów, którzy byli już wcześniej leczeni za pomocą terapii przeciwretrowirusowej, u osób z opornością na darunawir oraz u osób z wysoką wiremią HIV1-RNA (powyżej 100000kopii/ml). Ostrożność podczas stosowania darunawiru należy zachować u pacjentek w ciąży, u osób starszych, u pacjentów z alergią na sulfonamidy, a także u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz hemofilią.

Działania niepożądane

Częste działania niepożądane

Do częstych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u pacjentów stosujących lek Darunavir, należą: Biegunka – częste oddawanie luźnych stolców, co może prowadzić do odwodnienia. Wymioty – wydalanie treści żołądkowej przez usta, co może prowadzić do odwodnienia i utraty elektrolitów. Nudności – uczucie potrzeby wymiotowania, które może być uciążliwe i wpływać na apetyt. Ból głowy – uczucie dyskomfortu lub bólu w okolicy głowy. Zmęczenie – uczucie wyczerpania i braku energii. Zawroty głowy – uczucie niestabilności lub wirowania, które może wpływać na równowagę.

Niezbyt częste działania niepożądane

Niezbyt częste działania niepożądane, które mogą wystąpić u pacjentów stosujących lek Darunavir, obejmują: Ból w klatce piersiowej – uczucie dyskomfortu lub bólu w okolicy klatki piersiowej. Zmiany w zapisie elektrokardiograficznym (EKG) – nieprawidłowości w zapisie pracy serca. Trudności w oddychaniu – uczucie duszności lub braku tchu. Zapalenie błony śluzowej żołądka lub jamy ustnej – stan zapalny błony śluzowej, który może powodować ból i dyskomfort. Wysokie ciśnienie krwi – podwyższone ciśnienie krwi, które może prowadzić do powikłań sercowo-naczyniowych. Gorączka – podwyższona temperatura ciała, która może być objawem infekcji lub stanu zapalnego.

Rzadkie ale poważne działania niepożądane

Rzadkie działania niepożądane, które mogą wystąpić u pacjentów stosujących lek Darunavir, obejmują: Zespół DRESS – ciężka wysypka, której mogą towarzyszyć gorączka, zmęczenie, obrzęk twarzy lub węzłów chłonnych, zwiększenie liczby eozynofilów (rodzaj krwinek białych), objawy działania na wątrobę, nerki lub płuca. Zawał serca – nagłe zatrzymanie dopływu krwi do serca, co może prowadzić do uszkodzenia mięśnia sercowego. Omdlenie – nagła utrata przytomności, zwykle spowodowana chwilowym spadkiem dopływu krwi do mózgu. Owrzodzenie jamy ustnej – bolesne rany w jamie ustnej, które mogą utrudniać jedzenie i picie. Sztywność mięśni lub stawów – uczucie sztywności i bólu w mięśniach lub stawach, które może utrudniać poruszanie się.

Ciężkie reakcje skórne

Lek może powodować wystąpienie ciężkich reakcji skórnych, którym może towarzyszyć gorączka i/lub zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; obserwowano przypadki zespołu Stevensa i Johnsona, martwicy toksycznej rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać podawanie leku w przypadku wystąpienia objawów ciężkich reakcji skórnych (wysypka, gorączka, złe samopoczucie, zmęczenie, ból mięśni lub stawów, pęcherze, patologiczne zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i/lub eozynofilia).

Monitorowanie terapii

Parametr	Częstotliwość badania	Cel monitorowania
Wirusemia HIV RNA	Co 3-6 miesięcy	Ocena skuteczności terapii
Liczba limfocytów CD4+	Co 3-6 miesięcy	Monitorowanie stanu immunologicznego
Enzymy wątrobowe (ALT, AST)	Co 3 miesiące	Wykrywanie hepatotoksyczności
Funkcja nerek (kreatynina)	Co 6 miesięcy	Ocena czynności nerek
Lipidogram	Co 6-12 miesięcy	Monitorowanie zaburzeń lipidowych

Oporność na leki

Oporność pierwotna może wynikać z mutacji w miejscu aktywnym proteazy, co powoduje powstanie oporności jedynie na specyficzny lek wskutek 3–5-krotnego spadku wrażliwości. Wirologiczna odpowiedź na darunawir podawany w skojarzeniu z rytonawirem zmniejsza się, jeśli w momencie rozpoczynania leczenia lub w trakcie jego trwania występuje 3 lub więcej mutacji wiążących się z wytworzeniem oporności.

Dwa typy mutacji są generalnie związane ze wzrostem oporności na leki: mutacje „główne” i mutacje „wtórne”. Mutacje główne obejmują mutację w miejscu aktywnym HIV-1 PR, zapobiegając wiązaniu się selektywnych inhibitorów. Mutacje wtórne odnoszą się do zmian molekularnych na obrzeżach enzymu z powodu długotrwałego narażenia na podobne chemikalia, potencjalnie wpływając na specyficzność inhibitora dla HIV-1 PR.

Ciąża i karmienie piersią

W badaniach prowadzonych na zwierzętach nie wykazano szkodliwego wpływu darunawiru na przebieg ciąży. Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań oceniających wyniki ciąży u kobiet leczonych darunawirem, należy ocenić stosunek korzyści do potencjalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych lub nieskuteczności terapii. Nie należy karmić piersią w trakcie terapii darunawirem.

Preparaty dostępne w Polsce

W Polsce dostępne są następujące preparaty zawierające darunawir:

• Prezista (lek oryginalny)
• Darunavir Mylan
• Darunavir Sandoz
• Darunavir Viatris
• Darunavir Glenmark
• Darunavir Zentiva
• Darunavir Aurovitas

Wszystkie preparaty są dostępne na receptę i objęte refundacją w ramach programu leczenia zakażeń HIV.

Bibliografia

1. Rittweger M, Arastéh K. Clinical pharmacokinetics of darunavir. Clin Pharmacokinet. 2007;46(9):739-56. DOI: 10.2165/00003088-200746090-00002 PMID: 17713972
2. Gandhi RT, Landovitz RJ, Sax PE, Smith DM, Springer SA, Günthard HF, Thompson MA, Bedimo RJ, Benson CA, Buchbinder SP, Crabtree-Ramirez BE, Del Rio C, Eaton EF, Eron JJ Jr, Hoy JF, Lehmann C, Molina JM, Jacobsen DM, Saag MS. Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV Infection in Adults: 2024 Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA. 2025;333(7):609-628. DOI: 10.1001/jama.2024.24543 PMID: 39616604