Cyklopiroks

Cyklopiroks – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Cyklopiroks – lek o działaniu przeciwgrzybiczym do stosowania miejscowego. Mechanizm działania cyklopiroksu polega na gromadzeniu się go w dużych ilościach w komórkach grzybiczych co prowadzi do zaburzenia ich funkcjonowania, a w konsekwencji powoduje zahamowanie wzrostu grzybów i ich rozpadu. Lek działa na grzyby drożdżopodobne, dermatofity, pleśnie oraz grzyby mieszane. Wskazaniem do stosowania cyklopiroksu jest leczenie grzybiczych zakażeń paznokci.

Cyklopiroks dostępny jest w postaci lakieru do paznokci. Przez pierwszy miesiąc lakier należy nakładać na chorobowo zmieniony paznokieć co drugi dzień, a po upływie miesiąca stosowanie lakieru można ograniczyć do 2 razy na tydzień. Czas trwania leczenia może się różnić, ale zazwyczaj jest to proces długotrwały.  

Cyklopiroks występuje również w połączeniu z olaminą i stosuje się go w leczeniu zakażeń grzybiczych skóry i stóp oraz łupieżu. 

Możliwe działania niepożądane: pieczenie, obrzęk, rumień, świąd, zaczerwienienie, łuszczenie skóry wokół paznokcia.

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Cyklopiroks – substancja czynna w leczeniu grzybic

Cyklopiroks (ciclopirox) to syntetyczna substancja czynna należąca do grupy leków przeciwgrzybiczych z klasy pochodnych hydroksypirydonu. Jest to wielofunkcyjny związek chemiczny, który dzięki swojemu unikalnemu mechanizmowi działania wykazuje nie tylko właściwości przeciwgrzybicze, ale także przeciwbakteryjne i przeciwzapalne. Substancja ta została wprowadzona do terapii dermatologicznej w latach 80. XX wieku i od tamtej pory stała się jednym z najważniejszych leków w miejscowym leczeniu powierzchownych zakażeń grzybiczych skóry, paznokci i owłosionej skóry głowy. W Polsce dostępny jest zarówno w preparatach na receptę, jak i bez recepty, w różnych postaciach farmaceutycznych dostosowanych do konkretnych wskazań medycznych.

Mechanizm działania cyklopiroksu

Cyklopiroks wyróżnia się spośród innych leków przeciwgrzybiczych swoim unikalnym mechanizmem działania. W przeciwieństwie do azoli, które blokują syntezę sterolów w błonie komórkowej grzybów, cyklopiroks działa poprzez chelatację kationów metali wielowartościowych, szczególnie jonów żelaza (Fe³⁺) i glinu (Al³⁺), co prowadzi do degradacji komórek grzybiczych.

Substancja hamuje transport leucyny do komórki grzyba, hamuje napływ jonów wapnia i potasu do komórki grzyba oraz tworząc związki chelatowe z poliwalentnymi kationami hamuje aktywność niektórych enzymów biorących udział w procesie oddychania komórkowego. Mechanizm ten obejmuje także:

• Zaburzenie przepuszczalności błon komórkowych
• Hamowanie transportu prekursorów makromolekularnych
• Zakłócenie procesów transportu elektronów w mitochondriach
• Ingerencję w procesy produkcji energii
• Zaburzenie naprawy DNA, sygnałów podziału komórek i dezorganizację struktur wewnętrznych grzybów

Lek gromadzi się we wnętrzu komórki grzyba i wiąże się, często nieodwracalnie, z różnymi strukturami komórkowymi, takimi jak błona komórkowa, rybosomy, mitochondria, ściana komórkowa.

Spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego

Cyklopiroks charakteryzuje się niezwykle szerokim spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego. Substancja wykazuje jedno z najszerszych spektrów aktywności przeciwgrzybiczej i hamuje niemal wszystkie klinicznie istotne dermatofity, drożdże i pleśnie, w tym niektóre często oporne na azole gatunki Candida, takie jak Candida glabrata i Candida krusei.

Spektrum przeciwgrzybicze

Cyklopiroks wykazuje skuteczność wobec:

• Dermatofitów: Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis
• Drożdżaków: Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei
• Grzybów drożdżopodobnych: Malassezia furfur (odpowiedzialny za łupież pstry)
• Pleśni: Aspergillus fumigatus
• Niektórych grzybów niedermatofitowych

Działanie przeciwbakteryjne

Cyklopiroks wykazuje aktywność przeciwko bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym, w tym opornym szczepom Staphylococcus aureus. Ta właściwość czyni go szczególnie cennym w leczeniu infekcji mieszanych skórno-bakteryjnych.

Właściwości przeciwzapalne

Cyklopiroksolamina wykazuje działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie kaskady kwasu arachidonowego, hamując w ten sposób syntezę prostaglandyn i leukotrienów w granulocytach wielojądrzastych. Działanie przeciwzapalne cyklopiroksu jest najprawdopodobniej spowodowane hamowaniem 5-lipoksygenazy i cyklooksygenazy.

Farmakokinetyka i penetracja do tkanek

Cyklopiroks charakteryzuje się korzystnymi właściwościami farmakokinetycznymi, które umożliwiają skuteczne miejscowe leczenie infekcji grzybiczych.

Penetracja do skóry

Cyklopiroks z olaminą łatwo przenika do włosów i mieszków włosowych, do skóry przenika przez naskórek i gruczoły łojowe; część leku pozostaje w warstwie rogowej naskórka. W badaniach in vivo u zdrowych ochotników, po 2-godzinnym kontakcie kremu CPO 1% aplikowanego na przedramię, wykryto wysokie stężenie leku w najbardziej powierzchownej warstwie z niskimi poziomami w głębszych warstwach.

Akumulacja w paznokciach

Cyklopiroks przenika przez płytkę paznokciową i pozostaje tam przez 2–3 tygodnie od aplikacji; efekt terapeutyczny występuje 48 godzin po zastosowaniu. Po codziennym stosowaniu przez 1 tydzień lek osiąga równomierną dystrybucję w płytce paznokciowej, osiągając maksimum w 3-4 tygodniu z równomierną dystrybucją do wszystkich warstw paznokcia.

Wchłanianie systemowe

Wchłanianie ogólnoustrojowe jest bardzo małe. Wchłonięta dawka jest prawie całkowicie wydalana z moczem. Wchłanianie systemowe CPO po aplikacji dozylnej było bardzo niskie z szacowanym zakresem wchłaniania 7–9%.

Wskazania kliniczne

Cyklopiroks znajduje zastosowanie w leczeniu szerokiej gamy powierzchownych infekcji grzybiczych oraz niektórych stanów zapalnych skóry.

Grzybice skóry

Cyklopiroks jest wskazany w leczeniu grzybic skóry gładkiej, owłosionej, grzybicy stóp, paznokci, podudzi. Najczęstsze wskazania obejmują:

• Grzybicę stóp (tinea pedis) – stopa atletyczna
• Grzybicę pachwin (tinea cruris)
• Grzybicę ciała (tinea corporis) – liszaj krążkowy
• Kandydozę skórną
• Grzybice obszarów owłosionych

Grzybica paznokci (onychomykoza)

Cyklopiroks w postaci 8% lakieru jest jedną z najskuteczniejszych opcji miejscowego leczenia grzybicy paznokci. Dane z kluczowych badań amerykańskich wykazały, że 8% lakier z cyklopiroksem jest znacznie skuteczniejszy niż placebo w leczeniu onychomykozy spowodowanej przez Trichophyton rubrum oraz w łagodnej do umiarkowanej onychomykozie paznokci stóp bez zajęcia lunuli.

Łupież pstry i łojotokowe zapalenie skóry

Cyklopiroks jest skuteczny w leczeniu łupieżu pstrego oraz łupieżu i łojotokowego zapalenia owłosionej skóry głowy. Cyklopiroks jest szerokim spektrum, syntetycznym lekiem przeciwgrzybiczym pochodzącym z hydroksypirydonu, który ma również właściwości przeciwzapalne. Jest skuteczny zarówno in vitro, jak i in vivo przeciwko drożdżakom Malassezia, co czyni go cenną opcją w leczeniu łojotokowego zapalenia skóry.

Postacie farmaceutyczne i dawkowanie

Cyklopiroks dostępny jest w Polsce w różnych postaciach farmaceutycznych dostosowanych do konkretnych wskazań:

Postać	Stężenie	Wskazania	Sposób aplikacji
Lakier do paznokci	8%	Grzybica paznokci	1x dziennie przez 6-12 miesięcy
Krem	0,77% (1%)	Grzybice skóry	2x dziennie przez 2-4 tygodnie
Żel	0,77% (1%)	Grzybice skóry	2x dziennie przez 2-4 tygodnie
Szampon	1%	Łojotokowe zapalenie skóry głowy	2-3x tygodniowo przez 4 tygodnie
Zawiesina	0,77% (1%)	Grzybice skóry	2x dziennie przez 2-4 tygodnie

Zasady stosowania

Preparaty na skórę stosuje się zwykle 2 razy dziennie, rano i wieczorem, nanosząc niewielką ilość na zmienioną chorobowo powierzchnię oraz na obszar bezpośrednio wokół zmiany. Szampon aplikuje się w ilości 1 łyżeczki (lub do 2 łyżeczek dla długich włosów) dwa razy tygodniowo przez 4 tygodnie z co najmniej trzydniową przerwą między aplikacjami.

Leczenie farmakologiczne głównych wskazań

Grzybica stóp (tinea pedis)

W leczeniu grzybicy stóp stosuje się preparaty miejscowe z cyklopiroksem w stężeniu 0,77-1%. Badania kliniczne wykazały, że cyklopiroksolamina jest skuteczna w leczeniu grzybicy stóp porównywalnie do klotrimazolu. Często stosowanymi alternatywnymi substancjami czynnymi są:

• Terbinafina – allilaminowy lek przeciwgrzybiczy
• Klotrimazol – azolowy lek przeciwgrzybiczy
• Tolnaftata – tiokarbamat o działaniu przeciwgrzybiczym
• Bifonazol – azolowy lek przeciwgrzybiczy o długim działaniu

Łojotokowe zapalenie skóry

Podstawą leczenia łojotokowego zapalenia skóry twarzy i ciała są miejscowe leki przeciwgrzybicze, kortykosteroidy i inhibitory kalcyneuryny. W tej grupie najczęściej stosowanymi substancjami czynnymi są:

• Ketokonazol 2% – azolowy lek przeciwgrzybiczy (pierwszego rzutu)
• Cyklopiroks 1% – szczególnie skuteczny w formie szamponu
• Sertakonazol 2% – azolowy lek przeciwgrzybiczy
• Piroctone olamine – w preparatach bez recepty

Grzybica paznokci (onychomykoza)

W leczeniu miejscowym grzybicy paznokci dostępne są głównie dwie substancje: cyklopiroks i amorolfinę. Wybór między nimi zależy od ciężkości infekcji:

• Cyklopiroks 8% (lakier) – pierwszego wyboru w łagodnej do umiarkowanej onychomykozie
• Amorolfinę 5% (lakier) – alternatywna opcja miejscowa
• Terbinafina doustna – doustna terbinafina jest preferowana nad terapią miejscową ze względu na lepszą skuteczność i krótszy czas leczenia
• Itrakonazol doustny – alternatywa dla terbinafiny doustnej

Skuteczność kliniczna

Badania nad grzybicą paznokci

W kluczowych badaniach amerykańskich odsetek wyleczeń mykologicznych (ujemna hodowla i ujemny wynik mikroskopii) w badaniu I wynosił 29% vs 11% w grupach odpowiednio cyklopiroksu i placebo. Podobnie odsetek wyleczenia mykologicznego w badaniu II wynosił 36% vs 9%. W badaniach przeprowadzonych poza USA odsetek wyleczeń mykologicznych wahał się od 46,7% do 85,7%.

Badania nad łojotokowym zapaleniem skóry

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym 1% szamponu z cyklopiroks olaminą, 93% pacjentów leczonych szamponem z cyklopiroksem znacznie się poprawiło lub wyleczyło w porównaniu z 41% w grupie placebo (P<0,00001).

Porównanie z innymi lekami

Ketokonazol i cyklopiroks są skuteczniejsze niż placebo, ale ograniczone dowody sugerują, że którykolwiek z tych środków jest skuteczniejszy niż jakikolwiek inny środek w tej samej klasie. W teście przeciwzapalnym cyklopiroksolamina okazała się najskuteczniejsza w porównaniu z ketokonazolem, ekonazolem, a nawet 2,5% hydrokortyzonem.

Działania niepożądane i bezpieczeństwo

Cyklopiroks charakteryzuje się bardzo dobrym profilem bezpieczeństwa, szczególnie w kontekście miejscowego stosowania.

Działania niepożądane

Działania niepożądane występują rzadko przy miejscowym stosowaniu cyklopiroksu w leczeniu powierzchownych infekcji grzybiczych. Mniej niż 5% pacjentów doświadcza działań niepożądanych w większości badań.

Najczęstsze działania niepożądane obejmują:

• Bardzo rzadko (< 1/10 000):
  • Zaczerwienienie i łuszczenie się skóry
• Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000):
  • Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry w okolicy paznokcia
  • Obrzęk, pieczenie, podrażnienie skóry, rumień i świąd

W badaniach amerykańskich działania niepożądane były zazwyczaj łagodne i ustępowały podczas kontynuowania stosowania lakieru przez pacjenta.

Przeciwwskazania

Głównym przeciwwskazaniem jest nadwrażliwość na cyklopiroks lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu leczniczego. Nie stosuje się cyklopiroksu na rany oraz do oka i w okolice oczu.

Bezpieczeństwo w ciąży i laktacji

Ze względu na niewystarczającą ilość danych odnośnie bezpieczeństwa stosowania cyklopiroksu w czasie ciąży, przyjmowanie substancji w tym okresie jest przeciwwskazane, chyba że w opinii lekarza jest to bezwzględnie konieczne. Podobnie w okresie laktacji substancja jest przeciwwskazana, chyba że w opinii lekarza jest to bezwzględnie konieczne.

Stosowanie u dzieci

Nie zaleca się stosowania u dzieci, ze względu na brak doświadczenia klinicznego. Cyklopiroks może być stosowany u dzieci powyżej 6 roku życia, należy jednak pamiętać, że wiek może się różnić w zależności od producenta.

Interakcje z innymi lekami

Nie zgłaszano interakcji pomiędzy cyklopiroksem i innymi produktami leczniczymi. Ta właściwość sprawia, że cyklopiroks można bezpiecznie stosować równocześnie z innymi lekami miejscowymi i systemowymi.

Przewaga nad innymi lekami przeciwgrzybiczymi

Cyklopiroks wyróżnia się kilkoma istotnymi zaletami w porównaniu z innymi lekami przeciwgrzybiczymi:

Brak rozwoju oporności

Nawet po ponad dwóch dekadach częstego stosowania CPO w leczeniu grzybic, łupieżu pstrego i kandydozy sromu, nie odnotowano ani jednego przypadku oporności klinicznej lub in vivo. Potencjał dermatofitów do rozwijania oporności na CPO poprzez mechanizmy biochemiczne lub molekularne jest skrajnie niski.

Właściwości grzybobójcze

CPO może być zarówno grzybiostatyczny, jak i grzybobójczy w zależności od stężenia i czasu kontaktu z organizmami docelowymi. Ważną cechą hydroksypirydynów, która również odróżnia tę klasę od azoli, jest jej potencja grzybobójcza nawet przeciwko nierosnącym komórkom.

Działanie w infekcjach mieszanych

Dermatomykozy, w tym onychomykoza, mogą być skomplikowane wtórnymi infekcjami bakteryjnymi. Dlatego bardzo pożądane jest, aby cyklopiroks wykazywał, oprócz szerokiego spektrum aktywności przeciwgrzybiczej, znaczną aktywność przeciwbakteryjną.

---

Bibliografia

1. Sonthalia S, Agrawal M, Sehgal VN. Topical Ciclopirox Olamine 1%: Revisiting a Unique Antifungal. Indian Dermatol Online J. 2019;10(4):481-485. DOI: 10.4103/idoj.IDOJ_29_19 PMID: 31334080
2. Subissi A, Monti D, Togni G, Mailland F. Ciclopirox: recent nonclinical and clinical data relevant to its use as a topical antimycotic agent. Drugs. 2010;70(16):2133-2152. DOI: 10.2165/11538110-000000000-00000 PMID: 20964457