Leki zawierające brymonidynę

Brymonidyna – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Brymonidyna – lek stosowany w leczeniu jaskry należący do grupy leków zwanych sympatykomimetykami. Mechanizm działania brymonidyny po podaniu do oka polega na zmniejszaniu wytwarzania cieczy wodnistej, która wypełnia przednią komorę oka i zwiększaniu jej odpływu, przez co zmniejsza się ciśnienie wewnątrzgałkowe. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie wysokiego ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjentów z jaskrą z otwartym kątem przesączania lub u pacjentów z nadciśnieniem ocznym.

Brymonidyna dostępna jest w postaci kropli do oczu. Działanie leku następuje po około 2 godzinach od podania. Zwykle stosuje się 1 kroplę brymonidyny do chorego oka lub oczu 2 razy dziennie, co mniej więcej 12 godzin. Brymonidyna występuje również w preparatach złożonych z substancjami takimi jak tymolol lub brynzolamid, które podane razem mają silniejsze działanie obniżające wysokie ciśnienie wewnątrzgałkowe.

Możliwe działania niepożądane (najczęstsze): podrażnienie gałek ocznych, przekrwienie i pieczenie oka, uczucie ciała obcego w oku, niewyraźne widzenie, światłowstręt, suchość oczu, zapalenie spojówek, ból głowy, senność, zaburzenia smaku, suchość błony śluzowej jamy ustnej.

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Brymonidyna – kompleksowy przewodnik po substancji czynnej

Brymonidyna to wysoko selektywny agonista receptorów α2-adrenergicznych, który odgrywa kluczową rolę w nowoczesnym leczeniu jaskry i nadciśnienia ocznego. Ta innowacyjna substancja czynna, wprowadzona do terapii w 1996 roku, wyróżnia się nie tylko skutecznym obniżaniem ciśnienia wewnątrzgałkowego, ale także potencjalnymi właściwościami neuroprotekcyjnymi, które mogą chronić komórki nerwowe siatkówki przed uszkodzeniem. Brymonidyna dostępna jest w różnych formulacjach – od kropli ocznych na receptę po preparaty dostępne bez recepty do leczenia przekrwienia oczu. Jej wyjątkowy mechanizm działania polega na zmniejszeniu produkcji cieczy wewnątrzgałkowej przy jednoczesnym zwiększeniu jej odpływu, co czyni ją uniwersalnym narzędziem w terapii schorzeń oka. Substancja ta charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa, choć wymaga szczególnej ostrożności u dzieci poniżej 2. roku życia.

Mechanizm działania brymonidyny

Brymonidyna działa jako wysoce selektywny agonista receptorów α2-adrenergicznych, co odróżnia ją od wcześniejszych generacji leków tej klasy, takich jak klonidyna czy apraklonidyna. Jej unikalny mechanizm działania opiera się na podwójnym efekcie w obrębie oka.

Pierwszym mechanizmem jest zmniejszenie produkcji cieczy wewnątrzgałkowej przez nabłonek ciałka rzęskowego, co następuje w wyniku hamowania enzymu cyklazy adenylanowej. Ten efekt jest szczególnie wyraźny podczas początkowych dawkowania leku i prowadzi do bezpośredniego obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Drugim, równie ważnym mechanizmem jest zwiększenie odpływu cieczy wewnątrzgałkowej przez szlak uveoсклеральny, który rozwija się podczas przewlekłego stosowania brymonidyny. Ten długoterminowy efekt może być związany ze zwiększonym uwalnianiem prostaglandyn w wyniku stymulacji receptorów α-adrenergicznych.

Badania farmakokinetyczne wykazały, że brymonidyna stosowana miejscowo łatwo przenika do oka i osiąga farmakologicznie aktywne stężenia w ciele wodnym i ciałku rzęskowym – miejscach odpowiedzialnych za jej działanie obniżające ciśnienie wewnątrzgałkowe. Główną drogą absorpcji jest rogówka, a substancja, która dostaje się do krążenia ogólnoustrojowego, jest szybko metabolizowana z okresem półtrwania około 2 godzin.

Wskazania do stosowania

Jaskra o otwartym kącie

Brymonidyna jest wskazana przede wszystkim w leczeniu jaskry o otwartym kącie – najczęstszej formy tego schorzenia, charakteryzującej się przewlekle podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym bez znanej przyczyny. Jaskra to neuropatia nerwu wzrokowego charakteryzująca się nabytą utratą komórek zwojowych siatkówki i zanikiem nerwu wzrokowego prowadzącym do utraty wzroku.

W badaniach klinicznych brymonidyna wykazywała skuteczność porównywalną do innych standardowych terapii przeciwjaskrowych. W trzech dużych badaniach porównawczych średnie obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego wynosiło 5,6-5,9 mmHg w pomiarze szczytowym oraz 3,3-3,7 mmHg w pomiarze końcowym po 3 lub 12 miesiącach leczenia brymonidyną 0,2% stosowaną dwa razy dziennie.

Nadciśnienie oczne

Brymonidyna jest również wskazana w leczeniu nadciśnienia ocznego – stanu, w którym ciśnienie w oku jest wyższe niż normalne, ale nie na tyle wysokie, aby powodować utratę wzroku. To schorzenie często poprzedza rozwój jaskry i wymaga skutecznego leczenia zapobiegawczego.

Podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe stanowi główny czynnik ryzyka zarówno dla rozwoju jaskry, jak i dla progresji zmian w nerwie wzrokowym oraz ubytków w polu widzenia. Nawet u pacjentów z nadciśnieniem ocznym lub wczesną jaskrą prawdopodobne jest, że będą potrzebować więcej niż jednego leku, aby osiągnąć wystarczająco niskie wartości ciśnienia.

Leczenie przekrwienia oczu

Brymonidyna w niższym stężeniu (0,025%) jest dostępna bez recepty pod nazwami handlowymi takimi jak Lumify i stosowana do leczenia przekrwienia oczu spowodowanego drobnymi podrażnieniami. W tym wskazaniu działa poprzez zwężenie małych naczyń krwionośnych w oku, redukując przepływ krwi do powierzchni oka, co sprawia, że białka oczu wyglądają mniej czerwono.

Formulacje i dostępne preparaty

Brymonidyna dostępna jest w kilku różnych formulacjach dostosowanych do specyficznych potrzeb terapeutycznych:

Preparaty na receptę

• Alphagan P 0,1% – nowoczesna formulacja z wyższym pH w celu poprawy biodostępności ocznej brymonidyny, zawierająca najniższe skuteczne stężenie substancji czynnej i konserwowana Purite® w celu zwiększenia tolerancji ocznej
• Alphagan P 0,15% – badania kontrolowane wykazały, że formulacje 0,1% i 0,15% są terapeutycznie równoważne formulacji 0,2% pod względem wielkości i czasu trwania efektu hipotensyjnego
• Qoliana – alternatywna marka brymonidyny w stężeniu recepturowym

Preparaty bez recepty

• Lumify 0,025% – dostępny bez recepty preparat o niskim stężeniu przeznaczony do leczenia przekrwienia oczu, który selektywnie zwęża żyły w oku, zwiększając dostępność tlenu i zmniejszając ryzyko przekrwienia wtórnego

Kombinacje stałe

Dostępna jest również stała kombinacja brymonidyny z timololem, która w niektórych krajach zmniejsza ciśnienie wewnątrzgałkowe równie skutecznie jak jednoczesna terapia brymonidyną i timololem, oferując wygodę dwóch leków w jednej kropli.

Skuteczność kliniczna

Porównanie z innymi lekami przeciwjaskrowymi

W badaniach porównawczych skuteczność brymonidyny w obniżaniu ciśnienia wewnątrzgałkowego była podobna do timololu 0,5% w pomiarze szczytowym (-6,0 mmHg) i przewyższała betaksolol 0,25% zarówno w pomiarze szczytowym (-3,5 mmHg), jak i końcowym (-2,7 mmHg).

Średnia skuteczność brymonidyny 0,2% stosowanej dwa razy dziennie wynosi 14-19% obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego w ciągu dnia. Istotne jest jednak, że w badaniu 24-godzinnym brymonidyna zmniejszała średnie 24-godzinne ciśnienie wewnątrzgałkowe o 17,3%, ale nie obniżała ciśnienia nocnego w stosunku do wartości wyjściowych.

Zastosowanie w terapii skojarzonej

Wszechstronność brymonidyny w obniżaniu ciśnienia wewnątrzgałkowego została wykazana w dużym, otwartym badaniu obejmującym 2335 pacjentów, w którym brymonidyna skutecznie zmniejszała ciśnienie bez względu na to, czy była stosowana jako monoterapia, terapia zastępcza czy terapia wspomagająca.

Jako terapia wspomagająca, brymonidyna zapewniała istotne średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, gdy była dodawana do innych leków obniżających ciśnienie oczne, w tym beta-blokerów, inhibitorów anhydrazy węglanowej i analogu prostaglandyn – latanoprostu.

Leczenie farmakologiczne jaskry i nadciśnienia ocznego

Współczesne leczenie farmakologiczne jaskry opiera się na sześciu głównych klasach leków miejscowych stosowanych do oka. Należą do nich beta-blokery, inhibitory anhydrazy węglanowej, pochodne prostaglandyn, sympatykomimetyki, miotyki oraz inhibitory kinazy Rho.

Analogi prostaglandyn jako terapia pierwszego rzutu

Analogi prostaglandyn stosowane raz dziennie (bimatoprost, latanoprost, trawoprost) obniżają ciśnienie wewnątrzgałkowe najskuteczniej i często są stosowane jako początkowa monoterapia. Nie wszyscy pacjenci mogą jednak stosować analogi prostaglandyn.

Miejsce brymonidyny w terapii

Brymonidyna, jako jedyny selektywny agonista receptorów α-adrenergicznych zatwierdzony do przewlekłego leczenia jaskry, jest wskazana do obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjentów z jaskrą o otwartym kącie lub nadciśnieniem ocznym.

Brymonidyna może być stosowana w różnych strategiach terapeutycznych:

• Monoterapia – szczególnie u pacjentów z przeciwwskazaniami do beta-blokerów
• Terapia wspomagająca – w połączeniu z innymi lekami przeciwjaskrowymi
• Terapia zastępcza – gdy inne leki są źle tolerowane

Inne substancje czynne stosowane w jaskrze

W polskiej praktyce klinicznej najczęściej stosowane substancje czynne w leczeniu jaskry to:

• Timolol – beta-bloker będący złotym standardem przez dziesięciolecia
• Latanoprost – analog prostaglandyny F2α o wysokiej skuteczności
• Bimatoprost – analog prostamidu o długotrwałym działaniu
• Trawoprost – analog prostaglandyny o dobrym profilu tolerancji
• Dorzolamid – inhibitor anhydrazy węglanowej stosowany miejscowo
• Brinzolamid – nowszy inhibitor anhydrazy węglanowej o lepszej tolerancji

Właściwości neuroprotekcyjne

Mechanizmy neuroprotekcji

Poza zdolnością brymonidyny do obniżania ciśnienia, dowody z laboratoriów i wczesne dowody kliniczne wspierają jej potencjał neuroprotekcyjny. W oczach leczonych brymonidyną śmierć komórek zwojowych siatkówki została zredukowana do 50%, podczas gdy w przypadku timololu nie wykazano efektu neuroprotekcyjnego.

Badania wykazały, że miejscowe leczenie brymonidyną zachowywało funkcję komórek zwojowych siatkówki i odwracało profil zapalny wywołany przez uraz niedokrwienny-reperfuzyjny. Ponadto brymonidyna była w stanie utrzymać fizjologiczne poziomy BDNF (czynnika neurotroficznego pochodzącego z mózgu) w tkance siatkówki.

Badania eksperymentalne

Badania przedkliniczne wykazały, że brymonidyna ma działanie neuroprotekcyjne w modelach zwierzęcych uszkodzenia nerwu wzrokowego istotnych dla jaskry, w tym częściowego zgniecenia nerwu wzrokowego, przewlekłego nadciśnienia ocznego wywołanego koagulacją laserową żył nadtwardówkowych i limbalnych oraz niedokrwienia siatkówki.

Mechanizm neuroprotekcji brymonidyny może być związany z regulacją BDNF, który jest silnym czynnikiem neurotroficznym zapobiegającym śmierci komórek zwojowych siatkówki. Ciągłe i ogólnoustrojowe leczenie brymonidyną znacząco poprawiło przeżycie komórek zwojowych siatkówki przy narażeniu na podwyższone ciśnienie oczne.

Znaczenie kliniczne

Neuroprotekcja mogła być łatwiejsza do osiągnięcia w przewlekłych chorobach charakteryzujących się postępującą utratą komórek, takich jak jaskra o otwartym kącie, w przeciwieństwie do ostrych stanów takich jak udar, gdzie leczenie prawdopodobnie musiałoby rozpocząć się w momencie uszkodzenia.

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z brymonidyną są przekrwienie spojówkowe, alergiczne zapalenie spojówek i świąd oka. Według połączonych danych z dwóch dużych badań porównawczych najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z terapią brymonidyną były suchość jamy ustnej (30,0% pacjentów), przekrwienie oka (26,3%) oraz pieczenie i/lub kłucie oka (24,0%).

Najczęstsze działania niepożądane brymonidyny ocznej to suchość jamy ustnej oraz pieczenie lub kłucie oczu. Mogą również wystąpić:

• Przekrwienie spojówkowe
• Świąd oka
• Alergiczne zapalenie spojówek
• Małe guzki na wewnętrznej stronie powiek lub czasami na powierzchni oka (pęcherzyki spojówkowe)
• Zwiększona wrażliwość oczu na światło

Działania niepożądane ogólnoustrojowe

Zmiany skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz, w mniejszym stopniu, częstości akcji serca były raportowane u pacjentów leczonych dawkami terapeutycznymi miejscowej brymonidyny przez okres do 12 miesięcy, ale zmiany te nie były istotne klinicznie.

Brymonidyna może powodować senność, a wzrok może być niewyraźny przez kilka minut po zakraplaniu kropli do oczu. Nie należy prowadzić samochodu ani obsługiwać maszyn, dopóki nie będzie wiadomo, jak ten lek wpływa na organizm.

Reakcje alergiczne

Oczne reakcje alergiczne, w tym alergiczne zapalenie powiek, zapalenie powiek i spojówek oraz pęcherzykowe zapalenie spojówek występowały z częstością 9,6% w jednym badaniu. Wykazano dowody częściowej krzyżowej wrażliwości między brymonidyną a apraklonidyną w badaniach klinicznych.

Przeciwwskazania i ostrzeżenia

Przeciwwskazania bezwzględne

Brymonidyna w roztworze ocznym jest przeciwwskazana u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Podczas nadzoru porynkowego zgłaszano bezdech, bradykardię, śpiączkę, hipotensję, hipotermię, hipotonię, letarg, bladość, depresję oddechową i senność u niemowląt otrzymujących brymonidynę.

Brymonidyna jest przeciwwskazana u pacjentów, którzy wykazywali reakcję nadwrażliwości na jakikolwiek składnik tego leku w przeszłości.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Chociaż brymonidyna miała minimalny wpływ na ciśnienie krwi u pacjentów w badaniach klinicznych, producent zaleca, aby lek był stosowany z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi schorzeniami sercowo-naczyniowymi.

Zaleca się ostrożność u pacjentów z depresją psychiczną, hipotensją ortostatyczną, niewystarczalnością mózgowo-naczyniową lub wieńcową, zespołem Raynauda lub zapaleniem zakrzepowym naczyń, ponieważ lek może potęgować zespoły związane z niewystarczalnością naczyniową.

Interakcje lekowe

Ponieważ brymonidyna może obniżać ciśnienie krwi, zaleca się ostrożność w stosowaniu leków takich jak leki hipotensyjne i/lub glikozydy naparstnicy z brymonidyną. Należy rozważyć możliwość addytywnego lub potęgującego efektu ze środkami depresyjnymi ośrodkowego układu nerwowego (alkohol, barbiturany, opiaty, środki uspokajające lub anestetyki).

Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne mogą osłabiać hipotensyjny efekt systemowej klonidyny, nie wiadomo jednak, czy jednoczesne stosowanie tych środków z brymonidyną może zakłócać efekt obniżający ciśnienie wewnątrzgałkowe.

Dawkowanie i sposób stosowania

Standardowe dawkowanie

Brymonidyna oczna występuje jako roztwór przeznaczony do zakraplania do oczu. Zazwyczaj zakrapla się ją do dotkniętego oka (oczu) 3 razy dziennie. Należy stosować krople do oczu brymonidyny mniej więcej o tych samych porach każdego dnia i starać się rozłożyć 3 codzienne dawki w odstępach około 8 godzin.

Zasady prawidłowego stosowania

Krok	Opis czynności
1.	Dokładnie umyć ręce wodą z mydłem
2.	Sprawdzić końcówkę zakraplacza, aby upewnić się, że nie jest wyszczerbiona ani pęknięta
3.	Jeśli nosisz soczewki kontaktowe, usuń je przed każdą dawką brymonidyny na receptę i odczekaj 15 minut po użyciu, aby włożyć je z powrotem do oczu
4.	Odchylając głowę do tyłu, pociągnij dolną powiekę palcem wskazującym, aby utworzyć kieszeń
5.	Po umieszczeniu kropli w oku, zamknij oko i naciśnij jednym palcem wewnętrzny kącik oka przy nosie i naciśnij lekko przez 1 minutę

Ważne zalecenia

Jeśli stosuje się brymonidynę jednocześnie z innymi lekami do oczu, należy zachować odstęp 5 minut między zakraplaniem poszczególnych leków, aby dać oczom czas na wchłonięcie każdego leku.

Krople do oczu brymonidyny mogą kontrolować stan pacjenta, ale nie wyleczą go. Należy nadal stosować krople do oczu brymonidyny, nawet jeśli pacjent czuje się dobrze. Nie należy zaprzestać stosowania kropli bez konsultacji z lekarzem.

Bibliografia

1. Krupin T, Liebmann JM, Greenfield DS, Ritch R, Gardiner S; Low-Pressure Glaucoma Study Group. A randomized trial of brimonidine versus timolol in preserving visual function: results from the Low-Pressure Glaucoma Treatment Study. Am J Ophthalmol. 2011;151(4):671-81. DOI: 10.1016/j.ajo.2010.09.026 PMID: 21257146
2. Loon SC, Jin J, Jin K. Meta-analysis of randomized controlled trials comparing timolol with brimonidine in the treatment of glaucoma. Clin Exp Ophthalmol. 2008;36(4):348-57. DOI: 10.1111/j.1442-9071.2008.01720.x PMID: 18412600